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INSTRUÇÕES

IMURAN

Composto

princípio ativo: azatioprina;

1 comprimido contém azatioprina 50 mg;

excipientes: lactose monohidratada, amido de milho; amido pré-gelatinizado; estearato de magnesio; ácido esteárico; hipromelose; macrogol 400.

Forma de dosagem

Comprimidos revestidos por película.

Propriedades físicas e químicas básicas: redondo biconvexo amarelo, revestido por filme, entalhado e marcado GX CH1.

Farmacoterapêutico g grupo

Imunossupressores, azatioprina.

Código ATC L04A X01.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica.

A azatioprina é um derivado da 6-mercaptopurina (6-MP). O 6-MP é inativo, mas age como um antagonista de purina e requer captação celular e anabolismo intracelular para nucleotídeos de tioguanina (NTG) para imunossupressão. O NTG e outros metabólitos (por exemplo, ribonucleotídeos de 6-metilmercaptopurina) inibem a síntese de purina de novo e as interconversões de nucleotídeos de purina. Os NTG também são incorporados aos ácidos nucléicos e isso contribui para os efeitos imunossupressores da droga.

Outros potenciais mecanismos de ação incluem:

  • inibição de várias vias de biossíntese de ácidos nucléicos, resultando em retardo na proliferação de células envolvidas no processo de determinação e amplificação da resposta imune.

Diante desse mecanismo de ação, o efeito terapêutico do Imuran ocorre em poucas semanas ou meses.

A ação do metilnitroimidazol, um metabólito da azatioprina, mas não do 6-MP, não foi totalmente elucidada. Entretanto, em alguns sistemas interfere na atividade da azatioprina quando comparado ao 6-MP.

Farmacocinética.

Os níveis plasmáticos de azatioprina e 6-mercaptopurina não se correlacionam claramente com a eficácia terapêutica ou toxicidade de Imuran.

Sucção

A absorção da azatioprina é incompleta e variável. Biodisponibilidade média (intervalo) 6-MP após tomar azatioprina 50 mg é de 47% (27 - 80%). O volume de absorção da azatioprina é semelhante em todo o trato gastrointestinal, incluindo estômago, intestino delgado e ceco. No entanto, o volume de absorção de 6-MP após a administração de azatioprina é variável e pode ser diferente em diferentes locais de absorção, com o maior volume de absorção observado no intestino delgado, menor volume no estômago e ainda menor no ceco.

Embora não tenham sido realizados estudos sobre o efeito da ingestão de alimentos durante o tratamento com azatioprina, foram realizados estudos sobre a farmacocinética do 6-MP em relação à azatioprina. A biodisponibilidade média relativa de 6-MP foi aproximadamente 26% menor após a ingestão de alimentos ou leite em comparação com o jejum durante a noite. O 6-MP é instável no leite devido à presença de xantina oxidase (decomposição de 30% em 30 minutos) (consulte a seção "Farmacocinética: Metabolismo"). A azatioprina deve ser tomada pelo menos 1 hora antes ou 3 horas após uma refeição ou leite (ver secção "Posologia e Administração").

Distribuição

O volume de distribuição no estado de equilíbrio da azatioprina é desconhecido. A distribuição média no equilíbrio (± DP) observada para o 6-MP é de 0,9 (± 0,8) L/kg, embora possa ser subestimada, uma vez que o 6-MP é excretado por todo o corpo (não apenas no fígado).

Após a administração IV ou oral de 6-MP, as concentrações de 6-MP no LCR são baixas ou insignificantes. s.

Metabolismo

A azatioprina é rapidamente degradada in vivo em 6-MP e metilnitroimidazol pela glutationa-S-transferase. O 6-MP passa rapidamente pela membrana celular e, como resultado da passagem por vias multiníveis, é extensivamente metabolizado em metabólitos ativos e inativos, enquanto nenhuma das enzimas é predominante. Devido ao metabolismo complexo, a supressão de uma única enzima pode não explicar todos os casos de baixa eficácia e/ou mielossupressão grave. Enzimas preferidas responsáveis pelo metabolismo de 6-MP ou seus outros metabólitos são: enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT) (ver seções "Peculiaridades de uso", "Interação com outros medicamentos e outros tipos de interações: Aminossalicilatos"), xantina oxidase (ver seções "Interação com outros medicamentos e outros tipos de interações: Alopurinol / oxipurinol / tiopurinol" e "Farmacocinética: Absorção"), inosina monofosfato desidrogenase (IMFDG) (ver seção "Interação com outros medicamentos e outros tipos de interações: ribavirina" ) e hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HPRT). Outras enzimas envolvidas na formação de metabólitos ativos e inativos: guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma a IGT) e inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). A própria azatioprina também é metabolizada pela aldeído oxidase para formar 8-hidroxiazatioprina, que th pode ser ativo. Existem também numerosos metabólitos inativos formados por outras vias.

Há evidências de que polimorfismos em genes que codificam diferentes sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo da azatioprina podem prever os efeitos colaterais do tratamento com azatioprina.

Tiopurina S-metiltransferase (TPMT)

A atividade de TPMT é recíproca à concentração eritrocitária de derivados de 6-MP nucleotídeos de tioguanina, enquanto quanto maior a concentração de nucleotídeos de tioguanina, mais significativa é a diminuição do nível de leucócitos e neutrófilos. Pacientes com deficiência de TPMT desenvolvem concentrações muito altas de nucleotídeos citotóxicos de tioguanina.

Estudos de genótipos podem determinar o perfil alélico de um paciente. Atualmente, 3 alelos TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C são responsáveis pela diminuição da atividade do TPMT em 95% dos pacientes. Cerca de 0,3% (1:300) dos pacientes têm dois alelos não funcionais (deficiência homozigótica) do gene TPMT e têm pouca ou nenhuma atividade enzimática. Cerca de 10% dos pacientes têm um alelo não funcional (deficiência heterozigótica), resultando em atividade de TPMT baixa ou moderada, e 90% dos pacientes têm atividade de TPMT normal com dois alelos funcionais. Há também um grupo de pacientes (cerca de 2%) que apresenta atividade muito alta de TPMT. O estudo fenotípico determina o nível de nucleotídeos de tiopurina ou atividade de TPMT em eritrócitos e também pode ser informativo (consulte a seção "Peculiaridades da aplicação").

Reprodução

Após a ingestão de 100 mg de 35S-azatioprina, 50% da radioatividade foi excretada na urina e 12% nas fezes após 24 horas. Na urina - o componente principal, metabólito oxidado principalmente inativo de ácido tiourico. Menos de 2% foi excretado na urina como azatioprina ou 6-MP. A azatioprina tem uma alta taxa de eliminação com depuração total superior a 3 L/min em voluntários saudáveis. Não há dados disponíveis sobre a depuração renal ou a meia-vida da azatioprina. A depuração renal de 6-MP e a meia-vida de 6-MP são 191 ml/min/m2 e 0,9 horas, respectivamente.

Grupos especiais de pacientes.

Pacientes idosos

Para pacientes idosos, não foram realizados estudos (consulte a seção "Método de aplicação e doses").

crianças com excesso de peso

Em um estudo clínico nos Estados Imuran compra Unidos, 18 crianças (com idade entre 3 e 14 anos) foram igualmente divididas em dois grupos nos quais a relação peso/altura era maior ou menor que o percentil 75. Cada criança recebeu tratamento de manutenção com 6-MP e a dosagem foi calculada com base na área corporal da criança. A AUC média (0-¥) de 6-MP no grupo em que a proporção excedeu o percentil 75 foi 2,4 vezes menor do que no grupo em que a proporção estava abaixo do percentil 75. Assim, crianças com excesso de peso podem precisar de tolerâncias mais altas. oses de azatioprina, recomenda-se monitorar sua resposta ao tratamento (ver seção "Modo de aplicação e doses").

falência renal

Um estudo de azatioprina não mostrou diferença na farmacocinética de 6-MP entre pacientes urêmicos em comparação com pacientes transplantados renais. Devido à falta de dados sobre os metabólitos ativos da azatioprina na insuficiência renal, é necessário considerar a possibilidade de redução da dose para pacientes com insuficiência renal (ver seção "Método de aplicação e doses").

A azatioprina e/ou seus metabólitos são excretados durante a hemodiálise, com 45% dos metabólitos radioativos excretados em até 8 horas após a diálise.

Insuficiência hepática

A azatioprina foi estudada em três grupos de pacientes transplantados renais: pacientes sem insuficiência hepática, pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e pacientes com insuficiência hepática e cirrose. O estudo mostrou que o efeito da 6-mercaptopurina foi 1,6 vezes maior em pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e 6 vezes maior em pacientes com insuficiência hepática e cirrose em comparação com pacientes sem insuficiência hepática. Assim, para pacientes com insuficiência hepática, é necessário considerar a possibilidade de redução da dose (ver seção "Modo de aplicação e doses").

Características clínicas

Indicações

Em Combinações com corticosteroides e/ou outros medicamentos imunossupressores para prevenir a rejeição de órgãos em transplantes de rim, coração e fígado, bem como para reduzir a necessidade de corticosteroides em transplantes de rim.

Como monoterapia ou em combinação com corticosteróides e/ou outros medicamentos (que podem incluir redução da dose ou retirada de corticosteróides), é usado para tais doenças:

  • artrite reumatóide grave;
  • lúpus eritematoso sistêmico;
  • dermatomiosite e polimiosite;
  • hepatite ativa crônica autoimune;
  • Pênfigo vulgar;
  • periarterite nodular;
  • anemia hemolítica autoimune;
  • púrpura trombocitopênica idiopática crônica refratária;
  • Esclerose Múltipla Intermitente Recidivante.

Contra-indicações

Imuran é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à azatioprina e outros componentes da droga. Hipersensibilidade à 6-mercaptopurina.

Medidas Especiais de Segurança

Os profissionais de saúde que manuseiam comprimidos não revestidos por película devem seguir as instruções para manusear medicamentos citotóxicos de acordo com as diretrizes e/ou requisitos locais.

Se o revestimento do filme não estiver danificado, não há risco ao manusear os comprimidos revestidos de Imuran. Imuran, comprimidos revestidos por película, deve ser usado inteiro, traços Portanto, mantendo a integridade do invólucro, nenhum cuidado adicional deve ser tomado ao manusear o medicamento.

Destruição. Os comprimidos de Imuran devem ser eliminados de acordo com os regulamentos locais existentes para a eliminação de substâncias perigosas.

Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

Vacinas

A atividade imunossupressora de Imuran pode ter um efeito atípico e potencialmente negativo na ação de vacinas vivas, portanto, o uso de vacinas vivas em pacientes tratados com Imuran não é recomendado (ver seção “Peculiaridades do uso”).

Possível resposta atenuada a vacinas não vivas; uma reação semelhante foi observada com a vacina contra hepatite B quando administrada a pacientes tratados com a combinação de azatioprina e corticosteróides.

Em um pequeno estudo clínico, as doses terapêuticas padrão de azatioprina não demonstraram prejudicar a resposta à vacina pneumocócica polivalente, medida pelas concentrações médias de anticorpos específicos anticapsulares.

Uso concomitante de azatioprina com outros medicamentos.

ribavirina

A ribavirina inibe a enzima inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH), o que leva a uma diminuição na produção de nucleotídeos ativos de 6-tioguanina. Mielossupressão grave foi relatada com o uso concomitante de azatioprina e ribavirina; portanto, seu uso concomitante não é recomendado ( consulte a seção "Peculiaridades de uso" e a seção "Farmacocinética: Metabolismo").

Citostáticos / mielossupressores (consulte a seção "Peculiaridades de uso")

Se possível, deve-se evitar o uso simultâneo de citostáticos e drogas com efeito mielossupressor, como a penicilamina. Há relatos da ocorrência de alterações hematológicas graves com o uso simultâneo de Imuran e cotrimoxazol.

Há também relatos do possível desenvolvimento de anormalidades hematológicas com o uso simultâneo de azatioprina e inibidores da ECA.

Também é provável que a cimetidina e a indometacina possam ter um efeito mielossupressor, que será potencializado pelo uso simultâneo de azatioprina.

Imuran preço Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol

A ação da xantina oxidase é inibida pelo alopurinol, oxipurinol e tiopurinol, o que leva a uma diminuição na conversão do ácido 6-tioinosínico biologicamente ativo em ácido 6-tiúrico biologicamente inativo. Com o uso simultâneo de alopurinol, oxipurinol e tiopurinol com 6-mercaptopurina ou azatioprina, as doses desta última devem ser reduzidas para 25% das doses habituais (ver seções "Modo de administração e doses", "Interação com outras drogas e outras tipos de interações").

Aminossalicilatos

Há evidências de que derivados de aminosalicilato in vitro e in vivo (olsalazina, meslazina ou sulfosasalazina) inibem a enzima TPMT. Portanto, em um co-administração com derivados de aminosalicilato, é necessário considerar a possibilidade de reduzir a dose de azatioprina (ver também a seção "Peculiaridades de uso").

Metotrexato

O metotrexato (20 mg/m2 por via oral) aumentou a concentração urinária média de 6-mercaptopurina em aproximadamente 31% e o metotrexato (2 ou 5 g/m2 iv) aumentou a concentração urinária média de 6-mercaptopurina em 69% e 93%, respectivamente. Portanto, se a azatioprina for tomada com uma dose elevada de metotrexato, a dose deve ser ajustada para manter um nível adequado de leucócitos no sangue.

Efeitos da azatioprina em outros medicamentos

Anticoagulantes

A inibição do efeito anticoagulante da varfarina e do acenocumarol foi relatada quando tomados com azatioprina; portanto, doses mais altas de anticoagulantes podem ser necessárias. Assim, ao tomar anticoagulantes juntamente com azatioprina, recomenda-se a realização de testes de coagulação completos.

Recursos do aplicativo

A imunização usando uma vacina viva tem o potencial de causar uma doença infecciosa em um paciente imunossuprimido. Portanto, a imunização com vacinas vivas não é recomendada (ver seção "Interação com outros medicamentos e outras formas de interação").

A coadministração de ribavirina e azatioprina não é recomendada. A ribavirina pode diminuir a eficácia e aumentar a toxicidade da azatioprina (ver secção Interações). interação com outras drogas e outros tipos de interações”).

O uso de Imuran é potencialmente perigoso. Portanto, deve ser prescrito apenas se for possível monitorar adequadamente o paciente para detectar efeitos tóxicos durante todo o período de tratamento.

É necessário monitorar cuidadosamente a resposta hematológica e reduzir a dose de manutenção ao mínimo necessário para obter uma resposta clínica.

Recomenda-se durante as primeiras 8 semanas de tratamento com Imuran semanalmente ou mais frequentemente (quando se utilizam doses elevadas ou na presença de insuficiência renal e hepática grave) a realização de um hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas. No futuro, a frequência dos exames de sangue pode ser reduzida, mas não menos que 1 vez por mês, em casos extremos - pelo menos 1 exame a cada 3 meses.

Aos primeiros sinais de deterioração patológica no hemograma, o tratamento deve ser interrompido imediatamente, pois o nível de leucócitos e plaquetas pode cair após a interrupção do tratamento.

Os pacientes que recebem Imuran devem informar imediatamente o médico se desenvolverem infecções, hematomas ou sangramentos súbitos e outras manifestações de depressão da medula óssea. A supressão da medula óssea é reversível se a azatioprina for interrompida rapidamente.

A azatioprina é uma droga hepatotóxica e testes de função hepática devem ser realizados periodicamente durante o tratamento. Para pacientes com doença hepática pré-existente ou Para aqueles que recebem outras terapias potencialmente hepatotóxicas, recomenda-se um monitoramento mais frequente. É necessário alertar o paciente que deve parar imediatamente de tomar azatioprina se ocorrer icterícia grave.

Muito raramente, alguns pacientes com deficiência de tiopurina metiltransferase (TPMT) podem apresentar hipersensibilidade incomum ao efeito mielossupressor da azatioprina, que pode levar à rápida supressão da medula óssea durante o tratamento com Imuran. Esses fenômenos podem ser exacerbados pela administração simultânea de drogas inibidoras da TPMT, como a olsalazina, a mesalazina e a sulfassalazina. Uma possível relação também foi relatada entre uma diminuição na atividade de TPMT e a ocorrência de leucemia secundária e mielodisplasia em alguns pacientes tratados com 6-mercaptopurina (um metabólito ativo da azatioprina) em combinação com outras drogas citotóxicas. Embora alguns laboratórios testem a deficiência de TPMT, esses testes não identificam todos os pacientes em risco de toxicidade grave. Portanto, o monitoramento cuidadoso do exame de sangue do paciente deve ser realizado.

Pode ser necessário reduzir a dose de azatioprina ao tomar este agente concomitantemente com outros medicamentos, cuja toxicidade primária ou secundária inclui mielossupressão (ver a seção "Interação com outros medicamentos e outros tipos de interações: Citostáticos / mielossupressores").

Imuran contém lactose portanto, pacientes com formas hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactose Lapp ou síndrome de má absorção de glicose-galactose não devem usar este medicamento.

Insuficiência renal e/ou hepática

Deve-se ter cuidado ao tomar azatioprina em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática. É necessário considerar a possibilidade de redução da dose para esses pacientes e é necessário monitorar cuidadosamente a resposta hematológica (ver seção "Modo de administração e doses").

Síndrome de Lesch-Nyhan

Dados limitados sugerem que Imuran é prejudicial a pacientes com deficiência de hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (síndrome de Lesch-Nyhan). Assim, devido aos distúrbios metabólicos em tais pacientes, não é recomendado prescrever Imuran a eles.

Mutagenicidade

Anormalidades cromossômicas foram observadas em homens e mulheres tratados com Imuran, mas é difícil avaliar o papel de Imuran no desenvolvimento desses distúrbios. Anormalidades cromossômicas, que desapareceram com o tempo, foram observadas nos linfócitos da prole de pacientes tratados com Imuran. Exceto em casos muito raros, nenhum sinal óbvio de distúrbios físicos foi encontrado nos filhos de pacientes tratados com Imuran. No tratamento de várias doenças com azatioprina e ondas UV, foi observado um efeito clastogênico sinérgico.

Fertilidade

Recuperação da doença renal crônica após transplante renal pontos e o uso de Imuran foi acompanhado por um aumento na fertilidade em mulheres e homens (ver seção "Uso durante a gravidez ou lactação").

Carcinogenicidade (ver secção "Reações adversas")

O risco de linfoma não-Hodgkin e outras malignidades, predominantemente câncer de pele (melanoma e outros tipos), sarcoma (Kaposi e outros tipos) e câncer cervical, é aumentado em pacientes tratados com drogas imunossupressoras. Esse risco está mais relacionado à intensidade e duração da terapia imunossupressora do que ao medicamento específico prescrito. Há relatos de que a redução ou suspensão do tratamento imunossupressor levou à regressão parcial ou completa do linfoma não Hodgkin e do sarcoma de Kaposi.

Os pacientes que recebem vários medicamentos imunossupressores correm alto risco de supressão excessiva do sistema imunológico, portanto, a terapia com Imuran deve ser mantida na menor dose eficaz. Como em todos os pacientes com risco aumentado de câncer de pele, a exposição à luz solar e à radiação ultravioleta deve ser limitada, roupas apropriadas devem ser usadas e protetores solares com alto fator de proteção devem ser usados.

Pacientes com artrite reumatóide que foram previamente tratados com compostos alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalano, etc.) podem apresentar um risco excessivamente alto de neoplasia quando tratados com azatiprina.

Infecções causadas pelo vírus Varicella Zoster (ver secção comeu "Reações Adversas")

As infecções causadas pelo vírus Varicella Zoster (catapora ou herpes zoster) podem se tornar mais graves quando tratadas com imunossupressores. Cuidados devem ser tomados, principalmente considerando o seguinte: antes de prescrever imunossupressores, deve-se verificar se o paciente já teve doenças causadas pelo vírus Varicella Zoster. Para isso, o teste sorológico será útil. Na ausência de histórico de exposição a esse vírus, deve-se evitar o contato com indivíduos com varicela ou herpes zoster. Na presença de exposição ao vírus, o contato com pacientes com varicela ou herpes zoster deve ser evitado e a questão da imunização passiva com imunoglobulina Varicella Zoster deve ser considerada. Quando infectado pelo vírus Varicella Zoster, devem ser tomadas as medidas necessárias, incluindo terapia antiviral e de suporte.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Leucoencefalopatia multifocal progressiva, uma infecção oportunista causada pelo vírus JC (John Cunningham), foi relatada em pacientes tratados com azatioprina junto com outras drogas imunossupressoras. O uso de terapia imunossupressora deve ser interrompido aos primeiros sinais ou sintomas que possam tornar possível suspeitar de leucoencefalopatia multifocal progressiva e realizar um estudo adequado para estabelecer um diagnóstico (ver seção "Reações adversas").

Aplicação em período de gravidez ou lactação

O transplante renal em pacientes com insuficiência renal, acompanhado da indicação de Imuran, aumenta a fertilidade em pacientes masculinos e femininos.

Imuran não deve ser administrado durante a gravidez sem uma avaliação completa do benefício esperado sobre o possível risco do uso do medicamento.

A evidência para a teratogenicidade de Imuran em humanos é mista. Estudos em animais mostram que o uso da droga durante o período de organogênese leva a defeitos congênitos de gravidade variável. Assim como com outras drogas citotóxicas, deve-se usar contracepção adequada para ambos os parceiros se pelo menos um deles for tratado com Imuran.

Existem relatos de parto prematuro e nascimento de crianças com baixo peso corporal quando Imuran é usado por mulheres durante a gravidez, especialmente em combinação com corticosteroides. Também há relatos de casos de abortos espontâneos após tratamento com mãe ou pai Imuran.

A transmissão transplacentária e transamniótica significativa da azatioprina e seus metabólitos da mãe para o feto foi demonstrada.

Leucopenia e trombocitopenia foram observadas em vários bebês cujas mães foram tratadas com azatioprina durante a gravidez. Portanto, extrema atenção deve ser dada ao monitoramento da condição do sangue em mulheres durante a gravidez.

Na medida do possível, o uso da droga durante a gravidez deve ser evitado. sti. A droga pode prejudicar o feto. A droga não deve ser usada em pacientes grávidas com artrite reumatóide. Se o medicamento for usado durante a gravidez ou a paciente engravidar durante o tratamento, ela deve ser alertada sobre os riscos potenciais para o feto.

Em mulheres que estão amamentando durante o tratamento com azatioprina, a 6-mercaptopurina é encontrada no leite materno. Recomenda-se que mães que estejam tomando azatioprina não amamentem.

Fertilidade

A recuperação da insuficiência renal crônica após o transplante renal e o uso de Imuran foi acompanhada por um aumento da fertilidade em mulheres e homens.

A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou operar outros mecanismos

Não há dados sobre o efeito da azatioprina na capacidade de dirigir um carro e outros mecanismos e não pode ser devido às características barato Imuran farmacológicas da droga.

Dosagem e Administração

Observação geral

Os comprimidos de Imuran devem ser tomados pelo menos 1 hora antes ou 3 horas após uma refeição (incluindo leite) (ver secção "Farmacocinética: Absorção").

Uso em adultos

Doses para transplante

Dependendo do esquema de imunossupressão no primeiro dia, uma dose de até 5 mg/kg de peso corporal por dia pode ser usada em 2-3 doses divididas. A dose de manutenção é de 1-4 mg/kg de peso corporal por dia e deve ser ajustada dependendo estado clínico e tolerância hematológica.

Os dados da pesquisa sugerem que a terapia com Imuran deve ser continuada indefinidamente, mesmo em doses baixas, devido ao risco de rejeição do enxerto.

Doses para o tratamento da esclerose múltipla

A dose recomendada para o tratamento da esclerose múltipla intermitente recidivante é de 2-3 mg/kg de peso corporal por dia em 2-3 doses divididas. Pode levar mais de um ano para o tratamento ser eficaz. O controle da progressão da doença pode ser estabelecido após dois anos de tratamento.

Doses para outras doenças

Em geral, a dose inicial é de 1-3 mg/kg de peso corporal por dia e deve ser ajustada dentro desses limites, dependendo da resposta clínica (que ocorre em semanas ou meses de tratamento) e da tolerância hematológica.

Quando um efeito terapêutico aparece, a dose de manutenção é reduzida a um nível no qual esse efeito terapêutico é mantido. Na ausência de efeito terapêutico após 3 meses de tratamento, a conveniência de prescrever Imuran deve ser reconsiderada.

A dose de manutenção pode variar de menos de 1 mg/kg de peso corporal a 3 mg/kg de peso corporal por dia, dependendo da condição clínica e das respostas individuais do paciente, incluindo tolerância hematológica.

Crianças

Para a prevenção de reações de rejeição em crianças durante o transplante, o modo de administração e as doses são as mesmas dos adultos.

crianças com excesso peso corporal

As crianças com excesso de peso podem necessitar de doses toleradas mais elevadas, pelo que a sua resposta a este tratamento deve ser cuidadosamente monitorizada (ver secção "Farmacocinética: Grupos especiais de doentes. Crianças com excesso de peso").

Uso em pacientes idosos

A experiência do uso de Imuran em pacientes idosos é limitada. Embora os dados disponíveis indiquem que a incidência de efeitos colaterais em pacientes idosos recebendo Imuran não difere de outros pacientes, recomenda-se monitorar a função renal e hepática e reduzir a dose em caso de insuficiência (ver seção "Modo de aplicação e dose: Aplicação pacientes com insuficiência renal e/ou hepática).

Uso por pacientes com insuficiência renal e/ou hepática

Para pacientes com insuficiência renal e/ou hepática, é necessário reduzir a dose e manter abaixo das doses aceitáveis (ver seção "Peculiaridades de uso").

Tratamento combinado

Ao tomar inibidores da xantina oxidase, como alopurinol e azatioprina, apenas 25% da dose usual deve ser tomada, uma vez que o alopurinol reduz a taxa de catabolismo da azatioprina (ver seção "Interação com outras drogas e outros tipos de interações").

Pacientes com deficiência de tiopurina S-metiltransferase (TPMT)

Pacientes com deficiência hereditária parcial ou completa Os pacientes com TPMT têm um risco aumentado de toxicidade grave da azatioprina em doses normais e geralmente requerem uma redução significativa da dose. A dose inicial ideal para pacientes com deficiência homozigótica não foi determinada (ver seção "Peculiaridades de uso" e seção "Farmacocinética").

A maioria dos pacientes com deficiência heterozigótica de TPMT pode tolerar as doses recomendadas de azatioprina, mas alguns podem exigir redução da dose. Existem testes genotípicos e fenotípicos para TPMT (ver seção "Peculiaridades de uso" e seção "Farmacocinética").

Crianças

A droga pode ser usada para tratar crianças, com exceção do tratamento da esclerose múltipla, em que o uso de Imuran em crianças não é recomendado.

Overdose

Sintomas.

Infecções inexplicáveis, úlceras na garganta, hematomas e sangramento são os principais sintomas da superdose de Imuran e são o resultado da supressão da medula óssea, que ocorre no máximo após 9 a 14 dias. Esses sintomas são mais característicos de uma overdose crônica do que de uma aguda. Há relato de paciente que ingeriu dose única de 7,5 g de azatioprina, que imediatamente provocou náuseas, vômitos e diarreia, seguidos do desenvolvimento de leucopenia moderada e comprometimento da função hepática. A recuperação não foi acompanhada de complicações.

Tratamento.

Como não há antídoto específico, cuidado monitorar o hemograma e realizar medidas gerais de suporte. Medidas ativas (por exemplo, carvão ativado) podem não ser eficazes para superdosagem de azatioprina se não forem tomadas dentro de 60 minutos após a ingestão.

A terapia de manutenção é realizada de acordo com a condição clínica e de acordo com as recomendações nacionais para o tratamento de intoxicações.

O valor terapêutico da diálise para pacientes que tomaram uma overdose de Imuran é desconhecido, embora a azatioprina seja parcialmente dialisada.

Reações adversas

De acordo com a frequência de ocorrência, as reações adversas são classificadas da seguinte forma: muito frequentemente (> 1/10), frequentemente (> 1/100, <1/10), pouco frequente (> 1/1000, <1/100), raramente (> 1/10000, <1/1000), muito raramente (<1/10000).

Complicações infecciosas e invasivas

Muito comum: Infecções virais, fúngicas e bacterianas em pacientes transplantados tratados com azatioprina em combinação com outros agentes imunossupressores.

Pouco frequentes: infecções virais, fúngicas e bacterianas noutros doentes.

Em pacientes tratados com Imuran sozinho ou em combinação com outros imunossupressores, especialmente corticosteróides, aumenta a sensibilidade a infecções virais, fúngicas e bacterianas, incluindo infecções graves ou atípicas causadas por vírus Varicella, herpes zoster e outros agentes infecciosos (ver seção "Peculiaridades do uso" ).

Muito raramente relatado Existem casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva associada ao vírus JC (John Cunningham) após o uso de azatioprina em combinação com outros imunossupressores (ver seção "Peculiaridades do uso").

Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos)

Raramente: neoplasias, incluindo linfomas não-Hodgkin, câncer de pele (melanoma e outros tipos), sarcomas (Kaposi e outros tipos), câncer cervical, leucemia mielóide aguda e mielodisplasia (ver seção "Peculiaridades do uso").

O risco de linfoma não-Hodgkin e outras malignidades, predominantemente câncer de pele (melanoma e outros tipos), sarcoma (Kaposi e outros tipos) e câncer cervical, é aumentado em pacientes tratados com drogas imunossupressoras, especialmente em pacientes transplantados. Portanto, a terapia com Imuran deve ser mantida nas doses efetivas mais baixas. O risco aumentado de desenvolver linfoma não-Hodgkin em pacientes com artrite reumatoide tratados com drogas imunossupressoras em comparação com o grupo geral de pacientes provavelmente está associado à própria doença. Existem relatos isolados de casos de leucemia mielóide aguda e mielodisplasia (às vezes associados a aberrações cromossômicas).

Sangue e sistema linfático

Muito comum: depressão da medula óssea, leucopenia.

Frequentemente: trombocitopenia.

Pouco frequentes: anemia.

Raramente agranulocitose, pancitopenia, aplástica anemia grave, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide.

O uso de Imuran pode estar associado à supressão da medula óssea dependente da dose e geralmente reversível, manifestada mais frequentemente como leucopenia, às vezes como anemia e trombocitopenia, raramente como agranulocitose, pancitopenia e anemia aplástica. Isto é especialmente verdade para pacientes propensos a mielotoxicidade, por exemplo, para aqueles pacientes que têm deficiência de tiopurina metiltransferase (TPMT), insuficiência renal ou hepática. Isso também se aplica a pacientes que não reduziram a dose de Imuran durante a prescrição de alopurinol.

Durante a terapia com Imuran, foi observado um aumento dependente da dose reversível no volume dos eritrócitos e no conteúdo de hemoglobina neles. Alterações megaloblásticas da medula óssea também foram observadas, mas anemia megaloblástica grave e hipoplasia eritroide são raras.

o sistema imunológico

Pouco frequentes: reacções de hipersensibilidade.

Muito raros: síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Várias síndromes clínicas diferentes, que são manifestações de hipersensibilidade, ocorreram periodicamente Imuran Portugal após o uso de Imuran. Os sintomas clínicos incluíram mal-estar geral, tontura, náusea, vômito, diarreia, febre, calafrios, exantema, erupção cutânea, vasculite, mialgia, artralgia, hipotensão, disfunção renal, disfunção hepática e colestase (ver reações gastrointestinais).

Dentro Em muitos casos, quando Imuran foi readministrado, os efeitos colaterais reapareceram.

Na maioria dos casos, a retirada imediata do medicamento e a indicação, se necessário, da terapia de manutenção levam à recuperação.

No caso de outras alterações patológicas significativas no corpo, houve relatos isolados de óbitos.

Após uma reação de hipersensibilidade, a necessidade de continuar o tratamento com Imuran deve ser cuidadosamente avaliada individualmente.

Pulmões e peito

Muito raros: pneumonite reversível.

trato digestivo

Frequentemente: náusea.

Pouco frequentes: pancreatite.

Muito raros: colite, diverticulite e perfuração intestinal em doentes transplantados, diarreia grave em doentes com doença inflamatória intestinal.

Alguns pacientes podem sentir náuseas após a primeira dose de Imuran, o que pode ser evitado tomando os comprimidos após as refeições.

Complicações graves, como colite, diverticulite e perfuração intestinal, foram descritas em pacientes transplantados de órgãos sob terapia imunossupressora. Diarréia grave, recorrente com a administração repetida de Imuran, foi observada com Imuran em pacientes com doença inflamatória intestinal. A possibilidade de que a exacerbação dos sintomas possa ser dependente da dose deve ser considerada no tratamento de tais pacientes.

Casos de pancreatite foram relatados em um pequeno número de pacientes, especialmente em pacientes após transplante. antação dos rins e pacientes com inflamação do intestino. É difícil estabelecer com precisão a relação da pancreatite com a indicação de um determinado medicamento, embora em alguns casos os sintomas tenham sido restaurados quando Imuran foi prescrito novamente.

Sistema hepatobiliar

Infrequentemente: colestase e insuficiência hepática.

Raro: dano hepático com risco de vida. No contexto do tratamento com Imuran, casos de colestase e função hepática anormal foram algumas vezes relatados, geralmente retornando ao normal após a descontinuação do medicamento. Isto pode dever-se a sintomas de uma reação de hipersensibilidade (ver reações do sistema imunitário).

Muito raramente, danos hepáticos com risco de vida podem ocorrer com o uso crônico de azatioprina, especialmente em pacientes após transplante de órgãos. Os achados histológicos incluem alargamento sinusoidal, púrpura hepática, condição veno-oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. Em alguns casos, a suspensão da azatioprina levou a uma melhora temporária ou permanente dos fenômenos histológicos e dos sintomas hepáticos.

A hepatotoxicidade pode se manifestar por um aumento nos níveis de fosfatase alcalina, bilirrubina e transaminases séricas.

Pele e tecidos subcutâneos

Raro: alopecia

Foi observado em alguns pacientes recebendo azatioprina e outras terapias imunossupressoras. Em muitos casos, esta condição foi resolvida por conta própria, apesar da terapia continuada. Não foi estabelecida uma relação clara entre o uso de azatioprina e alopecia. .

Outras reações adversas que incluem: cefaléia, arritmia, lesões da boca e lábios, meningite, parestesia, piora da miastenia grave, piora da dermatomiosite, alterações do paladar e do olfato.

Melhor antes da data

5 anos.

Condições de armazenamento

Conservar em temperatura não superior a 25°C na embalagem original, fora do alcance das crianças.

Pacote

25 comprimidos em um blister. 4 bolhas em uma caixa de papelão.

Categoria de férias

Por prescrição.

Fabricante

Excella GmbH.

Endereço do fabricante e endereço do local de negócios

Rua Nuremberga 12 90573 Feucht, Alemanha.