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Composto:

princípio ativo: fluconazol;

1 comprimido contém fluconazol 50 mg ou 100 mg ou 150 mg;

excipientes: lactose mono-hidratada, amido de batata, povidona, dióxido de silício coloidal anidro, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, hipromelose (hidroxipropilmetilcelulose), dióxido de titânio (E 171), talco, polietileno glicol 6000 (macrogol 6000), polissorbato 80.

Forma de dosagem

Tabletes revestidos.

Básico f propriedades físicas e químicas: comprimidos revestidos por película redondos, de cor Diflucan Portugal branca ou quase branca, cujas superfícies superior e inferior são convexas. No intervalo, quando visto sob uma lupa, um núcleo cercado por uma camada contínua é visível.

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antifúngicos para uso sistêmico. Derivados triazólicos. Código ATX J02A C01.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica.

Mecanismo de ação.

O fluconazol, um antifúngico da classe dos triazóis, é um inibidor potente e seletivo das enzimas fúngicas necessárias para a síntese do ergosterol. O principal mecanismo de sua ação é a supressão da desmetilação do 14 alfa-lanosterol fúngico mediada pelo citocromo P450, que é uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol fúngico. O acúmulo de 14 alfa-metil esteróis correlaciona-se com a subsequente perda de ergosterol pela membrana da célula fúngica e pode ser responsável pela atividade antifúngica do fluconazol. O fluconazol é mais seletivo para enzimas fúngicas do citocromo P450 do que para vários sistemas de citocromo P450 de mamíferos.

O uso de fluconazol na dose de 50 mg por dia durante 28 dias não afeta o nível de testosterona no plasma sanguíneo em homens ou o nível de esteróides endógenos em mulheres em idade reprodutiva. O fluconazol na dose de 200-400 mg por dia não tem efeito clinicamente significativo nos níveis de esteroides endógenos ou na resposta à estimulação do ACTH em voluntários saudáveis do sexo masculino.

Estudos de interação com antipirina mostraram que o uso de 50 mg de fluconazol uma vez ou repetidamente não afeta o metabolismo da antipirina.

Sensibilidade in vitro.

Fluconazol mostra atividade antifúngica in vitro contra as espécies mais comuns de Candida (incluindo C.albicans , C.parapsilosis, C.tropicalis ). C. glabrata mostra uma ampla gama de sensibilidade ao fluconazol, enquanto C. krusei é resistente a ele.

O fluconazol também demonstra atividade in vitro contra C ryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii , bem como contra fungos endêmicos Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis .

mecanismo de resistência.

Microrganismos do gênero Candida apresentam múltiplos mecanismos de resistência aos antifúngicos azólicos. O fluconazol apresenta alta concentração inibitória mínima contra cepas fúngicas que possuem um ou mais mecanismos de resistência, o que afeta adversamente a eficácia in vivo e na prática clínica. Superinfecção com Candida spp. exceto

Espécies de C. albicans que frequentemente são resistentes ao fluconazol (por exemplo, Candida krusei ). Agentes antifúngicos alternativos devem ser usados para tratar esses casos.

Farmacocinética .

As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são semelhantes para administração intravenosa e oral.

Absorção.

O fluconazol é bem absorvido quando administrado por via oral, e os níveis plasmáticos e a biodisponibilidade sistêmica excedem 90% dos níveis plasmáticos do fluconazol, o que é obtido com a administração intravenosa da droga. A ingestão simultânea de alimentos não afeta a absorção do medicamento quando administrado por via oral. A concentração plasmática máxima é atingida 0,5-1,5 horas após a ingestão do medicamento. A concentração da droga no plasma é proporcional à dose. Concentrações no estado estacionário de 90% são alcançadas no segundo dia de tratamento com uma dose de ataque no primeiro dia, duas vezes a dose diária usual.

Distribuição.

O volume de distribuição é aproximadamente igual ao conteúdo total de água no corpo. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).

O fluconazol penetra bem em todos os fluidos corporais estudados. O nível de fluconazol na saliva e no escarro é semelhante à concentração da droga no plasma sanguíneo. Em pacientes com meningite fúngica, o nível de fluconazol no líquido cefalorraquidiano atinge 80% da concentração plasmática.

Altas concentrações de fluconazol na pele, excedendo os níveis séricos, são alcançadas no estrato córneo, epiderme, derme e suor. O fluconazol acumula-se no estrato córneo. Ao aplicar d Após 50 mg 1 vez ao dia, a concentração de fluconazol após 12 dias de tratamento era de 73 mcg/g, e 7 dias após o término do tratamento, a concentração ainda era de 5,8 mcg/g. Na dose de 150 mg uma vez por semana, a concentração de fluconazol no 7º dia de tratamento foi de 23,4 μg/g, 7 dias após a próxima dose, a concentração ainda era de 7,1 μg/g.

A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de uso de 150 mg 1 vez por semana foi de 4,05 μg/g em voluntários saudáveis e 1,8 μg/g em doenças ungueais; fluconazol foi detectado em amostras de unhas 6 meses após o término da terapia.

Biotransformação.

O fluconazol é metabolizado de forma insignificante. Com a introdução de uma dose marcada com isótopos radioativos, apenas 11% do fluconazol é excretado na urina de forma alterada. O fluconazol é um inibidor seletivo das isoenzimas CYP 2C9 e CYP3A4, bem como um inibidor da isoenzima 2C19.

Excreção.

A meia-vida plasmática do fluconazol é de aproximadamente 30 horas. A maior parte da droga é excretada pelos rins, com 80% da dose administrada encontrada na urina inalterada. A depuração do fluconazol é proporcional à depuração da creatinina. Nenhum metabólito circulante foi identificado.

A meia-vida plasmática longa permite um único uso do medicamento para candidíase vaginal, bem como o uso do medicamento uma vez por semana para outras indicações.

Insuficiência renal.

Em pacientes com insuficiência renal Tyu grave (taxa de filtração glomerular < 20 ml / min), a meia-vida aumenta de 30 horas para 98 horas. Portanto, esta categoria de pacientes precisa mudar a dose de fluconazol. O fluconazol é removido por hemodiálise e, em menor extensão, por diálise intraperitoneal. Uma sessão de hemodiálise com duração de 3 horas reduz o nível de fluconazol no plasma sanguíneo em aproximadamente 50%.

Pacientes idosos.

Alterações na farmacocinética em pacientes idosos dependem dos parâmetros da função renal.

Características clínicas

Indicações

Tratamento de tais doenças em adultos:

  • meningite criptocócica;
  • coccidioidomicose;
  • candidíase invasiva;
  • candidíase das mucosas, incluindo candidíase orofaríngea, candidíase esofágica, candidúria, candidíase crônica da pele e membranas mucosas;
  • candidíase atrófica crônica (candidíase causada pelo uso de dentaduras) com a ineficácia dos produtos de higiene dental locais;
  • candidíase vaginal, aguda ou recorrente quando a terapia tópica não é apropriada;
  • balanite por Candida quando a terapia tópica não é apropriada;
  • dermatomicose, incluindo pé de atleta, pé de atleta, micose inguinal, versicolor e infecções cutâneas por Candida, quando a terapia sistêmica é indicada;
  • onicomicose dermatofítica, quando o uso de outras drogas não é adequado.

Prevenção de tais doenças em adultos:

  • recorrência de meningite criptocócica em pacientes com alto risco de seu desenvolvimento;
  • recorrência de candidíase da orofaringe ou esôfago em pacientes com HIV com alto risco de seu desenvolvimento;
  • redução na frequência de recorrência de candidíase vaginal (4 ou mais casos por ano);
  • prevenção de infecções por Candida em pacientes com neutropenia prolongada (por exemplo, pacientes com doenças malignas do sangue que recebem quimioterapia ou pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas).

Crianças.

Geralmente é possível usar o medicamento a partir dos 5 anos de idade.

Fluconazol pode ser usado em crianças para o tratamento de candidíase mucosa (candidíase orofaríngea, candidíase esofágica), candidíase invasiva, meningite criptocócica e para a prevenção de infecções por Candida em pacientes imunocomprometidos. O medicamento pode ser usado como terapia de manutenção para prevenir a recorrência da meningite criptocócica em crianças com alto risco de desenvolvê-la.

A terapia com o medicamento pode ser iniciada antes da obtenção dos resultados da cultura e de outros estudos laboratoriais; após a obtenção dos resultados, a antibioticoterapia deve ser ajustada de acordo.

Contra-indicações

- Hipersensibilidade ao fluconazol, outros compostos azólicos ou a qualquer excipiente da droga.

- Uso simultâneo de fluconazol e terfenadina em pacientes gripados conazol várias vezes em doses de 400 mg/dia e acima (de acordo com os resultados de um estudo de interação de uso repetido).

- Uso simultâneo de fluconazol e outras drogas que prolongam o intervalo QT e são metabolizadas pela enzima CYP3A4 (por exemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina, amiodarona e eritromicina).

Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

O uso combinado de fluconazol e as seguintes preparações é contra-indicado.

Cisaprida : Reações adversas cardíacas, incluindo torsades de pointes, foram relatadas em pacientes recebendo fluconazol e cisaprida concomitantemente. O uso simultâneo de 200 mg de fluconazol 1 vez ao dia e 20 mg de cisaprida 4 vezes ao dia levou a um aumento significativo do nível de cisaprida no plasma sanguíneo e ao prolongamento do intervalo QT. O uso simultâneo de fluconazol e cisaprida é contraindicado (ver seção "

Contra-indicações

").

Terfenadina : Casos de arritmias cardíacas graves devido ao prolongamento do intervalo QTc foram relatados em pacientes tratados com antifúngicos azólicos concomitantemente com terfenadina. Ao usar fluconazol na dose de 200 mg por dia, não foi encontrado prolongamento do intervalo QTc. O uso de fluconazol nas doses de 400 mg e 800 mg por dia prodemônios argumentaram que o uso de fluconazol em doses

400 mg ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina quando esses medicamentos são usados concomitantemente. A coadministração de fluconazol em doses

400 mg ou superior com terfenadina é contra-indicado (ver secção "

Contra-indicações

"). Ao usar fluconazol em doses abaixo de 400 mg simultaneamente com terfenadina, deve-se monitorar cuidadosamente a condição do paciente.

Astemizol : O uso combinado de fluconazol e astemizol pode reduzir a depuração do astemizol. O aumento resultante na concentração de astemizol no plasma sanguíneo pode levar a um prolongamento do intervalo QT e, em casos raros, a taquicardia ventricular paroxística do tipo "pirueta". O uso simultâneo de fluconazol e astemizol é contra-indicado.

Pimozida e quinidina : O uso combinado de fluconazol e pimozida ou quinidina pode levar à inibição do metabolismo da pimozida ou quinidina. Um aumento na concentração de pimozida ou quinidina no plasma sanguíneo pode causar um prolongamento do intervalo QT e, em casos raros, levar ao desenvolvimento de taquicardia ventricular paroxística do tipo "pirueta". O uso simultâneo de fluconazol e pimozida ou quinidina é contra-indicado.

Eritromicina : O uso concomitante de eritromicina e fluconazol tem o potencial de aumentar o risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística). ardia do tipo "pirueta") e, conseqüentemente, à parada cardíaca súbita. O uso de uma combinação dessas drogas é contra-indicado.

Amiodarona: A coadministração de fluconazol com amiodarona pode levar à inibição do metabolismo da amiodarona. Foi observada associação entre o uso de amiodarona e aumento do intervalo QT. O uso simultâneo de fluconazol e amiodarona é contra-indicado (ver a seção "Contra-indicações").

O uso simultâneo de fluconazol e as seguintes preparações não se recomenda.

Halofantrina : o fluconazol pode causar um aumento nas concentrações plasmáticas de halofantrina por inibição do CYP3A4. O uso simultâneo dessas drogas pode potencialmente levar a um risco aumentado de desenvolver cardiotoxicidade (alargamento do intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística do tipo "pirueta") e, como resultado, à parada cardíaca súbita. A combinação dessas drogas deve ser evitada.

O uso combinado de fluconazol e os seguintes medicamentos requer cautela e ajuste de dose.

Efeito de outros medicamentos no fluconazol.

A ingestão concomitante de alimentos, cimetidina, antiácidos ou posterior irradiação de todo o corpo para transplante de medula óssea não tem efeito clinicamente significativo na absorção oral de fluconazol.

Rifampicina : uso concomitante fluconazol e rifampicina resultaram em uma redução de 25% na AUC e uma redução de 20% na meia-vida de fluconazol. Portanto, para pacientes em uso de rifampicina, deve-se considerar a conveniência de aumentar a dose de fluconazol.

Hidroclorotiazida: Em um estudo de interação farmacocinética, o uso repetido simultâneo de hidroclorotiazida em voluntários saudáveis que receberam fluconazol aumentou a concentração plasmática de fluconazol em 40%. Esses parâmetros de interação não requerem mudanças no regime de dosagem de fluconazol para pacientes que estão recebendo diuréticos concomitantemente.

Efeito do fluconazol sobre outros medicamentos.

O fluconazol é um inibidor potente da isoenzima 2C9 (CYP) do citocromo P450 e um inibidor moderado da CYP3A4. O fluconazol também é um inibidor do CYP2C19. Além das interações observadas/documentadas descritas abaixo, quando usado simultaneamente com fluconazol, existe o risco de aumentar as concentrações plasmáticas de outros compostos que são metabolizados pelo CYP2C9 e CYP3A4. Portanto, essas combinações de medicamentos devem ser usadas com cautela e os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. O efeito inibitório do fluconazol sobre as enzimas persiste por 4-5 dias após seu uso devido à sua longa meia-vida.

Alfentanil : com o uso simultâneo de alfentanil na dose de 20 mcg / kg e fluconazol na dose de 400 mg observado aumento de duas vezes no eixo AUC10 , possivelmente devido à inibição do CYP3A4. Pode ser necessário ajuste da dose de Alfentanil.

Amitriptilina, nortriptilina : o fluconazol aumenta o efeito da amitriptilina e da nortriptilina. Recomenda-se que as concentrações de 5-nortriptilina e/ou S-amitriptilina sejam medidas no início da terapia combinada e após 1 semana. Se necessário, a dose de amitriptilina/nortriptilina deve ser ajustada.

Anfotericina B : A coadministração de fluconazol e anfotericina B em camundongos infectados e imunocomprometidos imunocomprometidos resultou em: pequeno efeito antifúngico aditivo na infecção sistêmica por C. albicans , sem interação na infecção intracraniana por Cryptococcus neoformans e antagonismo das duas drogas na infecção sistêmica A. fumigatus . O significado clínico dos resultados obtidos nestes estudos é desconhecido.

Anticoagulantes : Assim como com outros antifúngicos azólicos, foram relatados casos de sangramento (hematomas, epistaxe, sangramento gastrointestinal, hematúria e melena) com o uso simultâneo de fluconazol e varfarina, em combinação com prolongamento do tempo de protrombina. Com o uso simultâneo de fluconazol e varfarina, observou-se aumento de duas vezes no tempo de protrombina, provavelmente devido à inibição do metabolismo da varfarina por meio do CYP2C9. Deve ter cuidado mas monitorar o tempo de protrombina em pacientes que tomam concomitantemente anticoagulantes cumarínicos ou indanediona. Pode ser necessário ajuste da dose do anticoagulante.

Benzodiazepinas de curta duração, por exemplo, midazolam, triazolam : a administração de fluconazol após a administração oral de midazolam resultou num aumento significativo das concentrações de midazolam e aumento dos efeitos psicomotores. O uso simultâneo de fluconazol na dose de 200 mg e midazolam na dose de 7,5 mg por via oral resultou em aumento da AUC e da meia-vida de 3,7 e 2,2 vezes, respectivamente. O uso de fluconazol na dose de 200 mg/dia e 0,25 mg de triazolam por via oral levou a um aumento da AUC e da meia-vida do triazolam em 4,4 e 2,3 vezes, respectivamente. Com o uso simultâneo de fluconazol e triazolam, observou-se potencialização e prolongamento dos efeitos do triazolam.

Se um paciente em tratamento com fluconazol deve receber terapia concomitante com benzodiazepínicos, a dose destes últimos deve ser reduzida e a condição do paciente deve ser monitorada adequadamente.

Carbamazepina : o fluconazol inibe o metabolismo da carbamazepina e causa um aumento dos níveis séricos de carbamazepina em 30%. Existe o risco de desenvolver manifestações de toxicidade da carbamazepina. A dose de carbamazepina pode precisar ser ajustada dependendo do nível de sua concentração e do efeito do medicamento.

Bloqueadores dos canais de cálcio : alguns antagonistas do cálcio (nifedipina, isradip in, amlodipina e felodipina) são metabolizados pelo CYP3A4. O fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica aos bloqueadores dos canais de cálcio. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso do desenvolvimento de reações adversas.

Celecoxib : Com a utilização simultânea de fluconazol (200 mg) e celecoxib (200 mg), a Cmax e a AUC do celecoxib aumentaram 68% e 134%, respetivamente. A co-administração de celecoxib e fluconazol pode requerer uma redução para metade da dose de celecoxib.

Ciclofosfamida : O uso simultâneo de ciclofosfamida e fluconazol leva a um aumento no nível de bilirrubina e creatinina no soro sanguíneo. Essas drogas podem ser usadas simultaneamente, dado o risco de aumentar a concentração de bilirrubina e creatinina no soro sanguíneo.

Fentanil : Um caso fatal de intoxicação por fentanil foi relatado devido a uma possível interação entre fentanil e fluconazol. Além disso, o fluconazol mostrou retardar significativamente a eliminação do fentanil. O aumento da concentração de fentanil pode levar à depressão respiratória, portanto o paciente deve ser cuidadosamente monitorado. Pode ser necessário ajuste de dose de fentanil.

Inibidores da HMG-CoA redutase : uso concomitante de fluconazol e inibidores

Os inibidores da HMG-CoA redutase, que são metabolizados pelo CYP3A4 (atorvastatina e sinvastatina), ou os inibidores da HMG-CoA redutase, que são metabolizados pelo CYP2C9 (fluvastatina), aumentam o risco de miopatia e rabdomiólise. Em caso Na ausência da necessidade do uso simultâneo dessas drogas, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto à ocorrência de sintomas de miopatia e rabdomiólise e monitorar o nível de creatina quinase. Em caso de aumento do nível de creatina quinase, bem como no diagnóstico ou suspeita de miopatia/rabdomiólise, o uso de inibidores da HMG-CoA redutase deve ser interrompido.

Imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina : o fluconazol aumenta significativamente a concentração e a AUC da ciclosporina. Com o uso simultâneo de fluconazol na dose de 200 mg/dia e ciclosporina na dose

2,7 mg / kg / dia, foi observado um aumento na AUC da ciclosporina em 1,8 vezes. Essas drogas podem ser usadas simultaneamente, desde que a dose da ciclosporina seja reduzida dependendo de sua concentração.

Everolimo : o fluconazol pode aumentar a concentração sérica de everolimo por inibição do CYP3A4.

Sirolimo : o fluconazol aumenta as concentrações plasmáticas do sirolimo, provavelmente por inibição do metabolismo do sirolimo pela CYP3A4 e glicoproteína-P. Esses medicamentos podem ser usados simultaneamente ao ajustar a dose de sirolimus, dependendo da concentração e dos efeitos do medicamento.

Tacrolimus : o fluconazol pode aumentar as concentrações séricas de tacrolimus em 5 vezes quando administrado por via oral, inibindo o metabolismo do tacrolimus pela enzima CYP3A4 no intestino. Quando administrado por via intravenosa, tacroli musa, não foram observadas alterações significativas na farmacocinética. Níveis elevados de tacrolimus estão associados à nefrotoxicidade. A dose de tacrolimus oral deve ser reduzida dependendo da concentração de tacrolimus.

Losartan : o fluconazol inibe o metabolismo do losartan no seu metabolito ativo (E-31 74), que é responsável pela maior parte do antagonismo do recetor da angiotensina II associado ao losartan. Recomenda-se o monitoramento contínuo da pressão arterial em pacientes.

Metadona : Fluconazol pode aumentar a concentração Diflucan preço sérica de metadona. Com o uso simultâneo de metadona e fluconazol, pode ser necessário um ajuste da dose de metadona.

Anti-inflamatórios não esteróides : quando usados simultaneamente com fluconazol, a Cmáx e a AUC do flurbiprofeno aumentaram em 23% e 81%, respectivamente, em comparação com os indicadores correspondentes quando o flurbiprofeno foi usado sozinho. Da mesma forma, com o uso simultâneo de fluconazol com ibuprofeno racêmico

(400 mg) Cmax e AUC do isômero farmacologicamente ativo S-(+)-ibuprofeno aumentado em

15% e 82%, respectivamente, em comparação com os indicadores correspondentes ao usar apenas ibuprofeno racêmico.

O fluconazol tem o potencial de aumentar a exposição sistêmica a outros AINEs que são metabolizados pelo CYP2C9 (por exemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Recomenda-se monitorar periodicamente ng de reações adversas e manifestações tóxicas associadas aos AINEs. Pode ser necessário ajuste de dose de AINEs.

Fenitoína : o fluconazol inibe o metabolismo da fenitoína no fígado. O uso repetido simultâneo de 200 mg de fluconazol e 250 mg de fenitoína por via intravenosa leva a um aumento na AUC24 da fenitoína em 75% e na Cmin em 128%. Com o uso simultâneo dessas drogas, a concentração de fenitoína no soro sanguíneo deve ser monitorada para excluir o desenvolvimento do efeito tóxico da fenitoína.

Prednisona : Foi relatado um caso em um paciente com transplante de fígado que desenvolveu insuficiência adrenal aguda enquanto tomava prednisona após interromper um tratamento de três meses com fluconazol. A descontinuação do fluconazol provavelmente causou um aumento na atividade do CYP3A4, o que levou a uma aceleração do metabolismo da prednisona. Pacientes que tomam fluconazol e prednisona concomitantemente por um longo período devem ser cuidadosamente monitorados para prevenir o desenvolvimento de insuficiência adrenal após a descontinuação do fluconazol.

Rifabutina : o fluconazol aumenta a concentração sérica da rifabutina, o que leva a um aumento da AUC da rifabutina em até 80%. Com o uso simultâneo de fluconazol e rifabutina, foram relatados casos de uveíte. Ao usar esta combinação de drogas, os sintomas dos efeitos tóxicos da rifabutina devem ser considerados.

Saquinavir a Cmax do saquinavir em aproximadamente 50% e 55%, respetivamente, através da inibição do metabolismo hepático do saquinavir pelo CYP3A4 e através da inibição da glicoproteína-P. As interações entre fluconazol e saquinavir/ritonavir não foram estudadas e, portanto, podem ser mais pronunciadas. Pode ser necessário ajuste da dose de saquinavir.

Sulfonilureias : com o uso simultâneo, o fluconazol prolonga a meia-vida dos derivados orais das sulfonilureias (clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida). Recomenda-se monitorar regularmente o açúcar no sangue e reduzir a dose de derivados de sulfonilureia de acordo quando usado com fluconazol.

Teofilina : O uso de fluconazol 200 mg por 14 dias resultou em uma diminuição de 18% na depuração plasmática média da teofilina. Os pacientes que usam altas doses de teofilina ou que apresentam risco aumentado de desenvolver toxicidade por teofilina por outras razões devem ser monitorados quanto a sinais de toxicidade por teofilina. A terapia deve ser alterada se aparecerem sinais de toxicidade.

Alcaloides da vinca : o fluconazol, provavelmente por inibição do CYP3A4, pode causar um aumento na concentração de alcaloides da vinca no plasma sanguíneo (por exemplo, vincristina e vinblastina), o que leva ao desenvolvimento de efeitos neurotóxicos.

Vitamina A : foi relatado que em um paciente que usava simultaneamente ácido transretinóico (uma forma ácida da vitamina A) e fluconazol, houve reações adversas do SNC na forma de um pseudotumor cerebral, que desapareceu após a suspensão do fluconazol. Esses medicamentos podem ser usados simultaneamente, mas deve-se ter em mente o risco de reações adversas do sistema nervoso central.

Voriconazol (inibidor do CYP2C9 e CYP3A4) : voriconazol oral concomitante (400 mg a cada 12 horas por 1 dia, depois 200 mg a cada 12 horas por 2,5 dias) e fluconazol oral (400 mg no primeiro dia, depois 200 mg a cada

24 horas por 4 dias) em voluntários do sexo masculino resultou em um aumento na Cmax e AUCτ de voriconazol para uma média de 57% (90% CI: 20%, 107%) e 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. Não se sabe se uma redução na dose e/ou frequência de voriconazol ou fluconazol eliminará esse efeito. Ao usar voriconazol após fluconazol, deve-se monitorar o desenvolvimento de efeitos colaterais associados ao voriconazol.

Zidovudina : o fluconazol aumenta aCmax e a AUC da zidovudina em 84% e 74%, respetivamente, devido a uma diminuição da depuração da zidovudina em cerca de 45% quando administrado por via oral. A meia-vida da zidovudina também foi estendida em aproximadamente 128% após a combinação de fluconazol e zidovudina. Para pacientes que usam esta combinação de drogas, siga t observar o desenvolvimento de reações adversas associadas ao uso de zidovudina. Pode-se considerar a redução da dose de zidovudina.

Azitromicina : Não foram encontradas interações farmacocinéticas significativas entre os dois.

Anticoncepcionais orais : ao usar fluconazol na dose de 50 mg, não houve efeito nos níveis hormonais, enquanto ao usar fluconazol na dose de 200 mg por dia, foi observado um aumento na AUC do etinilestradiol em 40% e no levonorgestrel em 24% . Isso indica que é improvável que o uso repetido de fluconazol nas doses indicadas afete a eficácia do contraceptivo oral combinado.

Ivacaftor: A coadministração com ivacaftor, um potenciador do regulador da condutância transmembranar da fibrose cística, aumentou a exposição do ivacaftor em 3 vezes e a do hidroximetilivacaftor (M1) em 1,9 vezes. Para pacientes tratados concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A, como fluconazol e eritromicina, recomenda-se uma redução da dose de ivacaftor para 150 mg uma vez ao dia.

Recursos do aplicativo.

Dermatofitose . Para o tratamento de dermatofitoses em crianças, o fluconazol não excede a eficácia da griseofulvina e a taxa de sucesso global é inferior a 20%. Portanto, o medicamento não deve ser usado para tratar dermatofitoses.

Criptococose. Evidências da eficácia do fluconazol no tratamento da criptococose de outros sítios th (por exemplo, criptococose pulmonar e criptococose da pele) não é suficiente, portanto não há recomendações sobre o regime de dosagem para o tratamento de tais doenças.

Micoses endêmicas profundas. As evidências da eficácia do fluconazol no tratamento de outras formas de micoses endêmicas, como paracoccidioidomicose, histoplasmose e esporotricose linfática cutânea, não são suficientes, portanto, não há recomendações sobre o regime posológico para o tratamento dessas doenças.

Sistema renal . Em pacientes com insuficiência renal, o medicamento deve ser usado com cautela (consulte a seção "Modo de aplicação e dosagens" ).

Insuficiência das glândulas supra-renais. Cetoconazol é conhecido por causar insuficiência adrenal e isso também pode acontecer com fluconazol, embora isso seja raro. A insuficiência adrenal associada ao tratamento concomitante é descrita na seção "Efeito do fluconazol em outros medicamentos".

sistema hepatobiliar. Em pacientes com insuficiência hepática, o medicamento deve ser usado com cautela. O uso de fluconazol tem sido associado a casos raros de hepatotoxicidade grave, incluindo morte, principalmente em pacientes com doenças subjacentes graves. Nos casos em que o desenvolvimento de hepatotoxicidade foi associado ao uso de fluconazol, não houve dependência óbvia da dose diária total, duração da terapia, sexo ou idade do paciente. Geralmente hepato a toxicidade causada pelo fluconazol é reversível e suas manifestações desaparecem após o término da terapia.

Os pacientes que apresentam testes de função hepática anormais com fluconazol devem ser cuidadosamente monitorados quanto ao desenvolvimento de danos hepáticos mais graves.

Os doentes devem ser informados dos sintomas que possam indicar um efeito grave no fígado (astenia grave, anorexia, náuseas persistentes, vómitos e icterícia). Neste caso, o uso de fluconazol deve ser interrompido imediatamente e um médico deve ser consultado.

O sistema cardiovascular. Alguns azóis, incluindo o fluconazol, estão associados ao prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma. Casos muito raros de prolongamento do intervalo QT e torsades de pointes foram relatados com a droga. Tais relatórios diziam respeito a pacientes com doença grave com uma combinação de muitos fatores de risco, como doença cardíaca estrutural, distúrbios eletrolíticos e uso simultâneo de outras drogas que afetam o intervalo QT.

A droga deve ser usada com cautela em pacientes com risco de desenvolver arritmias. O uso simultâneo com medicamentos que prolongam o intervalo QTc e são metabolizados pela enzima citocromo P450 CYP3A4 é contra-indicado.

Halofantrina. A halofantrina é um substrato da enzima CYP3A4 e prolonga erval QTc quando usado nas doses terapêuticas recomendadas. O uso simultâneo de halofantrina e fluconazol não é recomendado.

Reações dermatológicas. Com o uso de fluconazol, raramente foi relatado o desenvolvimento de reações cutâneas esfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica. Pacientes com AIDS são mais propensos a desenvolver reações cutâneas graves com muitos medicamentos. Se um paciente com infecção fúngica superficial desenvolver uma erupção cutânea que possa ser associada ao uso de fluconazol, o uso posterior do medicamento deve ser descontinuado. Se um paciente com infecção fúngica invasiva/sistêmica desenvolver erupções cutâneas, sua condição deve ser cuidadosamente monitorada e, no caso de erupções cutâneas bolhosas ou eritema multiforme, o fluconazol deve ser descontinuado.

Hipersensibilidade. Em casos raros, reações anafiláticas foram relatadas.

Citocromo P450. O fluconazol é um inibidor potente da enzima CYP2C9 e um inibidor moderado da enzima CYP3A4. O fluconazol também é um inibidor da enzima CYP2C19. A condição dos pacientes que tomam fluconazol e medicamentos com janela terapêutica estreita, que são metabolizados com a participação de CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, deve ser monitorada .

Terfenadina. A condição do paciente deve ser cuidadosamente monitorada durante o uso de terfenadina e fluconazol em uma dose inferior a 400 mg por dia. ki.

Excipientes. A preparação contém lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase e má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a gravidez ou lactação.

Os dados obtidos com o uso único ou repetido de fluconazol nas doses habituais (< 200 mg/dia) a várias centenas de mulheres grávidas durante o primeiro trimestre de gravidez não demonstraram um risco aumentado de reações adversas no feto.

Numerosas malformações congênitas foram relatadas em neonatos (incluindo braquicefalia, displasia do pavilhão auricular, alargamento excessivo da fontanela anterior, deformidade do quadril, sinostose braquiorradial) cujas mães foram tratadas com altas doses de fluconazol (400–800 mg/dia) por pelo menos três meses ou mais para o tratamento da coccidioidomicose. A relação entre o uso de fluconazol e esses casos não foi determinada.

Estudos em animais com fluconazol demonstraram toxicidade reprodutiva.

Doses regulares de fluconazol e cursos curtos de fluconazol não devem ser usados durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário.

Não use altas doses de fluconazol e/ou longos cursos de fluconazol durante a gravidez, exceto para o tratamento de infecções potencialmente fatais.

O fluconazol penetra leite materno e atinge uma concentração mais baixa do que no plasma sanguíneo. A amamentação pode ser continuada após uma dose única da dose habitual de fluconazol, que é de 200 mg ou menos.

A amamentação não é recomendada com o uso repetido de fluconazol ou com altas doses de fluconazol.

A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou operar outros mecanismos.

Não foram conduzidos estudos sobre o efeito do fluconazol na capacidade de dirigir veículos ou operar outros mecanismos. Os pacientes devem ser informados sobre a possibilidade de desenvolver tonturas ou convulsões durante o uso do medicamento. Com o desenvolvimento de tais sintomas, não é recomendado dirigir veículos ou trabalhar com outros mecanismos.

Dosagem e Administração

A dose diária de fluconazol depende do tipo e gravidade da infecção fúngica. Para a maioria dos casos de candidíase vaginal, um único uso do medicamento é suficiente.

Se for necessário o uso repetido do medicamento, o tratamento das infecções deve ser continuado até o desaparecimento das manifestações clínicas e laboratoriais da atividade da infecção fúngica. A duração insuficiente do tratamento pode levar à retomada de um processo infeccioso ativo.

O medicamento é administrado por via oral ou intravenosa por infusão. O método de aplicação da droga depende da condição clínica do paciente. Não há necessidade de alterar a dose diária ao alterar a forma de administração. mudar de oral para intravenoso e vice-versa.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros. Tomar o medicamento não depende da ingestão de alimentos.

Adultos.

Criptococose.

- Tratamento da meningite criptocócica: a dose de ataque é de 400 mg no primeiro dia.

Dose de manutenção - 200 - 400 mg / dia. A duração do tratamento é geralmente de pelo menos

6 - 8 semanas. Em infecções com risco de vida, a dose diária pode ser aumentada para 800 mg.

  • Terapia de manutenção para prevenir a recorrência da meningite criptocócica em pacientes com alto risco de desenvolvê-la: a dose recomendada é de 200 mg / dia por tempo ilimitado.

Coccidioidose. A dose recomendada é de 200-400 mg/dia. A duração do tratamento é de 11 a 24 meses ou mais, dependendo da condição do paciente. Para o tratamento de certas formas de infecção, especialmente para o tratamento da meningite, pode ser adequada uma dose de 800 mg/dia.

Candidíase invasiva . A dose de ataque é de 800 mg no primeiro dia. Dose de manutenção - 400 mg / dia. A duração geralmente recomendada do tratamento para Diflucan compra candidemia é de 2 semanas após os primeiros resultados negativos da hemocultura e o desaparecimento dos sinais e sintomas de candidemia.

Candidíase de mucosa .

  • Candidíase orofaríngea: dose de ataque é 200-400 mg no primeiro dia, dose de manutenção é 10 0-200mg/dia. A duração do tratamento é de 7 a 21 dias (até a remissão ser alcançada), mas pode ser aumentada em pacientes com imunodeficiência grave.
  • Candidíase esofágica: a dose de ataque é de 200-400 mg no primeiro dia, a dose de manutenção é de 100-200 mg/dia. A duração do tratamento é de 14 a 30 dias (até a remissão ser alcançada), mas pode ser aumentada em pacientes com imunodeficiência grave.
  • Candidúria: A dose recomendada é de 200-400 mg/dia durante 7-21 dias. Para pacientes com imunodeficiência grave, a duração do tratamento pode ser aumentada.
  • Candidíase atrófica crônica: A dose recomendada é de 50 mg/dia para

    14 dias.

  • Candidíase crônica da pele e membranas mucosas: a dose recomendada é

    50 - 100 mg / dia. A duração do tratamento é de até 28 dias, mas pode ser aumentada dependendo da gravidade e tipo de infecção ou redução da imunidade.

Prevenção da recorrência de candidíase mucosa em pacientes com HIV com alto risco de desenvolvê-la.

  • Candidíase orofaríngea, candidíase esofágica: A dose recomendada é de 100-200 mg/dia ou 200 mg 3 vezes por semana. A duração do tratamento é ilimitada para pacientes imunocomprometidos.

Prevenção de infecções por Candida em pacientes com neutropenia prolongada .

A dose recomendada é de 200 &md cinza; 400 mg. O tratamento deve começar alguns dias antes do desenvolvimento esperado da neutropenia e continuar por 7 dias após o aumento do número de neutrófilos acima de 1.000/mm 3 .

Candidíase genital.

  • Candidíase vaginal aguda, balanite por Candida: a dose recomendada é de 150 mg uma vez.

    - Tratamento e prevenção de candidíase vaginal recorrente (4 ou mais casos por ano): a dose recomendada é de 150 mg 1 vez em 3 dias. Um total de 3 doses devem ser aplicadas (1º dia,

    4º dia e 7º dia). Posteriormente, uma dose de manutenção de 150 mg deve ser usada uma barato Diflucan vez por semana durante 6 meses.

Dermatomicose.

- micose dos pés, micose da pele lisa, micose inguinal, infecções cutâneas por Candida: a dose recomendada é de 150 mg 1 vez por semana ou 50 mg 1 vez por dia. A duração do tratamento é de 2 a 4 semanas. O tratamento do pé de atleta pode durar até 6 semanas.

  • versicolor versicolor: a dose recomendada é de 300 - 400 mg uma vez por semana para

    1 - 3 semanas ou 50 mg por dia durante 2 - 4 semanas.

  • Onicomicose por dermatófitos: A dose recomendada é de 150 mg uma vez por semana. O tratamento deve ser continuado até que uma unha saudável cresça em vez de uma unha infectada. Para que as unhas das mãos e os dedões dos pés voltem a crescer, geralmente é necessário

    3 - 6 meses e 6 - 12 meses, respectivamente. No entanto, a taxa de crescimento A idade dos pacientes pode ser diferente e depende da idade. Após o tratamento bem-sucedido de infecções crônicas de longo prazo, o formato da unha às vezes permanece alterado.

Crianças.

Geralmente é possível usar o medicamento a partir dos 5 anos de idade.

A dose diária máxima de 400 mg não deve ser excedida.

Tal como acontece com infecções semelhantes em adultos, a duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica. Fluconazol é usado uma vez ao dia.

A dosagem do medicamento para crianças com insuficiência renal é dada abaixo.

A farmacocinética do fluconazol não foi estudada em crianças com insuficiência renal.

Crianças maiores de 12 anos.

Dependendo do peso corporal e do desenvolvimento puberal, o médico deve avaliar qual a dose do medicamento (para adultos ou crianças) ideal para o paciente. A depuração do fluconazol é maior em crianças do que em adultos. O uso de doses de 100, 200 e 400 mg em adultos e doses de 3, 6 e 12 mg/kg em crianças resulta em uma exposição sistêmica comparável.

A eficácia e a segurança do medicamento para o tratamento da candidíase genital em crianças não foram estabelecidas, apesar de dados abrangentes sobre o uso do medicamento em crianças. Se houver necessidade urgente do uso da droga em adolescentes (de 12 a

17 anos), devem ser utilizadas as doses habituais para adultos.

Crianças de 5 a 11 anos.

Candidíase das mucosas: a dose inicial é de 6 mg / kg / dia, a dose de manutenção é

3 mg/kg/dia e. A dose inicial pode ser usada no primeiro dia para atingir mais rapidamente uma concentração de equilíbrio.

Candidíase invasiva, meningite criptocócica: a dose é de 6-12 mg / kg / dia, dependendo da gravidade da doença.

Terapia de manutenção para prevenir a recorrência da meningite criptocócica em crianças com alto risco de desenvolvê-la: a dose é de 6 mg / kg / dia, dependendo da gravidade da doença.

Prevenção de candidíase em pacientes com imunodeficiência: a dose é de 3-12 mg/kg/dia, dependendo da gravidade e duração da neutropenia induzida (ver doses para adultos).

Pacientes idosos.

A dose deve ser selecionada dependendo do estado da função renal (ver abaixo).

Pacientes com insuficiência renal.

Com um único uso, não é necessário ajustar a dose de fluconazol. Em pacientes (incluindo crianças) com insuficiência renal, se for necessário o uso repetido do medicamento no primeiro dia de tratamento, deve-se usar uma dose inicial de 50-400 mg, dependendo das indicações. Depois disso, a dose diária (dependendo da indicação) deve ser calculada de acordo com a seguinte tabela:

;"> 50
Depuração de creatinina (ml/min) Porcentagem da dose recomendada
100%
≤ 50 (sem diálise) cinquenta%
diálise regular 100% após cada diálise

Os pacientes em diálise regular devem receber 100% da dose recomendada após cada diálise. No dia em que não for realizada diálise, o paciente deve receber dose ajustada de acordo com o clearance de creatinina.

Pacientes com disfunção hepática.

O fluconazol deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência hepática, pois as informações sobre o uso de fluconazol nessa categoria de pacientes não são suficientes.

Crianças.

Você pode usar a droga de 5 anos.

Overdose

Há relatos de overdose de fluconazol; alucinações relatadas concomitantemente e comportamento paranóide.

Em caso de sobredosagem, deve ser realizada terapêutica sintomática de suporte e, se necessário, lavagem gástrica.

O fluconazol é amplamente excretado na urina; diurese forçada pode acelerar a excreção da droga. Uma sessão de hemodiálise com duração de 3 horas reduz o nível de fluconazol no plasma sanguíneo em aproximadamente 50%.

Reações adversas

Do sangue e do sistema linfático : anemia, agranulocitose, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Do sistema imunológico : anafilaxia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais : perda de apetite, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalemia.

Da parte da psique : insônia, sonolência.

Do sistema nervoso : dor de cabeça, convulsões, tontura, parestesia, alteração do paladar, tremor.

Do aparelho auditivo e vestibular : vertigem.

Do lado do coração : taquicardia ventricular paroxística do tipo "pirueta", prolongamento do intervalo QT.

Do trato gastrointestinal : dor abdominal, diarréia, náusea, vômito, constipação, dispepsia, flatulência, boca seca.

Do sistema hepatobiliar : aumento dos níveis de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina, colestase, icterícia, aumento dos níveis de bilirrubina, insuficiência hepática, necrose hepatocelular, hepatite, dano hepatocelular.

A partir da pele e tecido subcutâneo : erupção cutânea, comichão, dermatite induzida por fármacos (incluindo dermatite fixa induzida por fármacos), urticária, aumento da transpiração, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulose exantemática generalizada aguda, dermatite esfoliativa, angioedema, inchaço das face, alopecia.

Do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo : mialgia.

Distúrbios gerais e reações no local da injeção /em>: fadiga, mal-estar, astenia, febre.

Crianças.

A frequência e a natureza das reações adversas e dos resultados laboratoriais anormais em ensaios clínicos envolvendo crianças são comparáveis aos dos adultos.

Melhor antes da data

3 anos.

Condições de armazenamento

Na embalagem original a uma temperatura não superior a 30 ºС. Manter fora do alcance das crianças.

Pacote

10 comprimidos com uma dosagem de 50 mg e 100 mg em blister; 1 blister em uma embalagem de papelão.

10 comprimidos com uma dosagem de 50 mg e 100 mg em blister; 100 blisters em uma caixa de papelão.

1 comprimido com uma dosagem de 150 mg em blister; 2 blisters em um pacote de papelão.

2 comprimidos com uma dosagem de 150 mg em blister; 1 blister em uma embalagem de papelão.

Categoria de férias

Na prescrição.

Fabricante

PJSC "Tecnólogo".

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