Imatinib sem receita

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INSTRUÇÕES

Neopax®

Composto

princípio ativo: imatinibe;

1 comprimido revestido por película contém 100 mg ou 400 mg de imatinib (como mesilato de imatinib);

excipientes: lactose monohidratada, amido de milho, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, crosspovidona, dióxido de silício coloidal anidro, estearato de magnésio;

composição do invólucro do filme: opadry branco (contém álcool polivinílico, dióxido de titânio (E 171), macrogol 3000, talco), óxido de ferro amarelo (E172), óxido de ferro vermelho ( E 172).

Forma de dosagem

Comprimidos revestidos por película.

Propriedades físicas e químicas básicas:

Comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, ligeiramente biconvexos, revestidos por película castanho-alaranjados com um entalhe num dos lados e bordos biselados;

Comprimidos de 400 mg: comprimidos revestidos por película oblongos, biconvexos, castanho-alaranjados.

Grupo farmacoterapêutico

Agentes antineoplásicos. Outros agentes antineoplásicos. Inibidores de proteína quinase. Imatinibe.

Código ATC L01X E01.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica.

Mecanismo de ação

O imatinibe é uma proteína inibidora de tirosina quinase de molécula pequena que inibe potentemente a atividade da tirosina quinase (TK) BCR-ABL, bem como vários receptores TK: Kit, receptor do fator de células-tronco (SCF) codificado pelo proto-oncogene c-Kit, receptores do domínio discoidina (DDR1) e DDR2), fator estimulador de colônias (receptor CSF-1R) e receptores α e β do fator de crescimento plaquetário (PDGFR-α e PDGFR-β). O imatinibe pode inibir a atividade celular mediada pela ativação desses receptores quinases.

efeitos farmacodinâmicos

O imatinibe é um inibidor de proteína tirosina quinase que inibe potentemente a tirosina quinase BCR-ABL in vitro, no nível celular e in vivo. atual Essa substância inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose em linhagens celulares BCR-ABL+, bem como em células leucêmicas recém-afetadas em pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) com cromossomo Filadélfia positivo, bem como leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo, a substância ativa demonstra atividade antitumoral como agente único em modelos animais utilizando células tumorais BCR-ABL+.

O imatinibe também é um inibidor do receptor tirosina quinase para fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R e fator de células-tronco (SCF), c-Kit, e também inibe a atividade celular mediada por PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose em células de tumor estromal gastrointestinal (GIST) que expressam a ativação da mutação Kit. A ativação substancial do receptor de PDGF ou proteína tirosina quinase BCR-ABL por fusão com várias proteínas parceiras ou produção substancial de PDGF tem sido implicada na patogênese de tumores mielodisplásicos/mieloproliferativos (MDS/MPO), síndrome hiperosinofílica/leucemia eosinofílica crônica (HES/ CEL) e abaulamento de dermatofibrossarcoma (DFSF) ). O imatinibe inibe a transdução de sinal e a proliferação celular devido à desregulação da atividade de PDGFR e ABL quinase.

Estudos Clínicos em CML

A eficácia do imatinibe é baseada na resposta hematológica e citogenética geral ao tratamento e na sobrevida livre de doença. progressão da doença. Com exceção da LMC recém-diagnosticada na fase crônica, não há estudos controlados que demonstrem efeito clínico positivo em termos de melhora dos sintomas associados à doença ou aumento da sobrevida.

Três grandes estudos internacionais, abertos e não controlados de fase II foram conduzidos em pacientes com LMC positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+) nos seguintes estágios da doença: fase tardia, crise blástica, fase acelerada, com outras leucemias Ph+ ou LMC na fase crônica , em caso de falha da terapia α-interferon (IFN). Um grande estudo aberto, multicêntrico, internacional, randomizado, de fase III foi realizado em pacientes com LMC recém-diagnosticada com Ph+. Além disso, as crianças foram tratadas em dois estudos de fase I e um estudo de fase II.

Em todos os estudos clínicos, 38% a 40% dos pacientes tinham ≥60 anos de idade e 10% a 12% dos pacientes tinham ≥70 anos de idade.

Fase crônica, diagnosticada pela primeira vez. Este estudo de fase III em pacientes adultos comparou o tratamento com imatinibe sozinho versus a combinação de interferon-alfa (IFN) mais citarabina (Ara-C). Os pacientes que tiveram uma resposta inadequada (sem resposta hematológica completa aos 6 meses de terapia, aumento da contagem de glóbulos brancos, sem resposta citogenética completa aos 24 meses) perderam a resposta à terapia (perda de completa resposta hematológica ou resposta citogenética completa) ou intolerância severa demonstrada ao tratamento foram autorizados a mudar para grupos de tratamento alternativos. No grupo imatinibe, os pacientes receberam 400 mg por dia. No grupo do interferon, os pacientes foram tratados começando com uma dose alvo de interferon 5 milhões de U/m2/dia por via subcutânea em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea durante 10 dias por mês.

Um total de 1.106 pacientes foram randomizados com 553 pacientes em cada grupo. Os dados basais foram bem equilibrados entre os dois grupos. A idade média foi de 51 anos (intervalo de 18 a 70 anos) e 21,9% dos pacientes tinham ≥ 60 anos de idade. 59% eram homens e 41% eram mulheres; 89,9% são representantes da raça caucasiana e 4,7% são representantes da raça negróide. Sete anos após o recrutamento do último paciente, a duração mediana da terapia de primeira linha foi de 82 e 8 meses para o braço de imatinibe e interferon, respectivamente. A duração média do tratamento de segunda linha com imatinibe foi de 64 meses. No geral, em pacientes tratados com imatinibe de primeira linha, a dose diária média foi de 406 ± 76 mg. O endpoint primário de eficácia do estudo é a sobrevida livre de progressão. A progressão foi definida como qualquer um dos seguintes eventos: progressão para uma fase acelerada ou crise blástica, morte, perda de resposta hematológica completa ou citogenética completa ausência de resposta ou aumento do nível de leucócitos em pacientes que não atingiram uma resposta hematológica completa, apesar do tratamento adequado.

Resposta citogenética completa, resposta hematológica, resposta molecular (escore mínimo de doença residual), tempo para a fase de aceleração ou crise blástica e sobrevivência são os desfechos secundários primários. Os dados relativos à resposta ao tratamento são apresentados na Tabela 1.

tabela 1

Efeito terapêutico do tratamento do estudo em pacientes com LMC recém-diagnosticada (dados de 84 meses)

A determinação dos indicadores de resposta hematológica completa, resposta citogenética principal e completa à terapia medicamentosa de primeira linha foi realizada de acordo com o método de Kaplan-Meier, onde os indivíduos que não responderam ao tratamento abandonaram o estudo após o último exame. Com base no método, calculou-se que o efeito total do tratamento de primeira linha com imatinibe no período de 12 a 84 meses de terapia deve melhorar para os seguintes indicadores: PGR - de 96,4% para 98,4%, PChR - de 69,5% para 87,2%, respectivamente.

Durante o acompanhamento de sete anos nos grupos de terapia com imatinibe, foram registrados 93 (16,8%) casos de progressão da doença: 37 (6,7%) - o desenvolvimento de uma crise blástica e a fase de aceleração, 31 - perda de HCHR, 15 (2,7%) - perda da PHR ou aumento do número de leucócitos e 10 (1,8%) - óbito do paciente, não relacionado à LMC. Nos grupos de tratamento IFN + Ara-C, 165 (29,8%) casos de progressão I, das quais 130 foram observadas durante a terapia medicamentosa de primeira linha com IFN + Ara-C.

A porcentagem estimada de pacientes que não apresentaram fase de aceleração ou crise blástica aos 84 meses de terapia foi significativamente maior nos grupos imatinibe em comparação com o grupo IFN (92,5% vs. 85,1%, p<0,001). A taxa anual de progressão da fase de aceleração ou crise blástica diminuiu proporcionalmente ao tempo de terapia medicamentosa e foi inferior a 1% no quarto e quinto anos de tratamento. A expectativa de sobrevida livre de progressão em 84 meses foi de 81,2% no grupo imatinibe e 60% no grupo controle (p<0,001). A taxa anual de qualquer tipo de progressão da LMC também diminuiu com o tempo.

A mortalidade geral dos pacientes nos grupos de imatinibe e IFN + Ara-C foi de 71 (12,8%) e 85 (15,4%) pessoas, respectivamente. A taxa de sobrevida global estimada em 84 meses deve ser de 86,4% (83, 90) versus 83,3% (80, 87) nos braços randomizados de imatinibe e IFN + Ara-C, respectivamente (p = 0,073, teste log-rank). Esse resultado final é muito influenciado pela alta taxa de transição de IFN + Ara-C para imatinibe. Posteriormente, o efeito da terapia com imatinibe na sobrevida na fase crônica da LMC recém-diagnosticada foi determinado pela análise retrospectiva dos dados do imatinibe mencionados acima com os dados iniciais de outro estudo em modo semelhante na fase III usando IFN + Ara-C (n = 325) . Como resultado da análise, observou-se vantagem do imatinibe sobre IFN + Ara-C nas taxas de sobrevida global (p<0,001); em 42 meses, 47 (8,5%) pacientes nos grupos imatinibe e 63 (19,4%) nos grupos IFN + Ara-C morreram.

O resultado a longo prazo em pacientes no grupo de imatinibe foi significativamente influenciado pelo nível de evidência citogenética e molecular de resposta ao tratamento. Considerando o percentual esperado de 96% (93%) de pacientes com PCHR (PCHR) aos 12 meses que não desenvolveram a doença na forma de fase acelerada ou crise blástica aos 84 meses, apenas 81% dos pacientes sem PCHR aos 12 meses não apresentou progressão da LMC para estágio avançado aos 84 meses (p < 0,001 geral, p = 0,25 entre PCR e PCR). Pacientes com redução de pelo menos 3 log na transcrição de Bcr-Abl aos 12 meses têm 99% de chance de passar da remissão para uma fase acelerada/crise blástica aos 84 meses. Resultados semelhantes também foram obtidos durante a análise de 18 meses.

Neste estudo, foi permitido aumentar a dose de 400 mg para 600 mg por dia, depois de 600 mg para 800 mg por dia. Após 42 meses de seguimento, 11 pacientes apresentaram diminuição (em 4 semanas) da resposta citogenética ao tratamento. Dos 11 pacientes, 4 pacientes receberam doses de até 800 mg por dia, 2 com 4 resposta citogenética retomada (1 parcial e 1 completa, o último também recebeu uma resposta molecular). Dos 7 pacientes em que a dose foi aumentada, apenas 1 observou-se uma resposta citogenética completa reconstruída. A porcentagem de algumas reações adversas foi maior em pacientes com a dose aumentada de 800 mg por dia em comparação com a população de pacientes antes do aumento das doses (n = 551). Os eventos adversos mais comuns foram sangramento gastrointestinal, conjuntivite e elevação das transaminases ou bilirrubina. A incidência de outros efeitos colaterais é semelhante ou menor.

Fase crônica, terapia com interferon sem sucesso. A terapia medicamentosa de 532 pacientes adultos foi realizada com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram divididos em três categorias principais: sem resposta hematológica (29%), sem resposta citogenética (35%) ou tolerância ao interferon (36%). Os pacientes estavam na fase crônica tardia da LMC e receberam a média do tratamento anterior de 14 meses com terapia de IFN em uma dose de ≥25×106 µIU/semana; o tempo médio desde o diagnóstico foi de 32 meses. A principal variável de eficácia do estudo foi o nível de resposta citogenética ao tratamento (resposta completa e parcial, 0–35% de metáfases Ph+ na medula óssea).

Neste estudo, 65% dos pacientes receberam uma resposta citogenética importante, que foi completa em 53% (confirmada por 43%) dos pacientes (ver Tabela 2). Uma resposta hematológica completa foi alcançada em 95% dos pacientes.

fase de aceleração. O julgamento envolveu 235 pacientes adultos na fase de aceleração. Primeiro 77 pacientes receberam uma dose inicial de 400 mg da droga, ainda de acordo com o protocolo foi permitido aumentar a dose. Os últimos 158 pacientes iniciaram o tratamento com uma dose de 600 mg.

A variável primária de eficácia do estudo foi baseada no escore de resposta hematológica, que também foi relatado como uma resposta hematológica completa, ausência de leucemia (ou seja, sem blastos na medula óssea e no sangue, mas sem recuperação completa dos valores do sangue periférico como em um resposta completa) ou progressão para o estágio crônico. Uma resposta hematológica confirmada foi observada em 71,5% dos pacientes (ver tabela 2). É importante que 27,7% dos pacientes também tenham recebido uma reação citogenética importante. Uma resposta completa foi alcançada em 20,4% (confirmado em 16%) dos pacientes. Até agora, em pacientes tratados com a dose de 600 mg, a sobrevida mediana em remissão e a sobrevida global foram estimadas em 22,9 e 42,5 meses, respectivamente.

Crise blástica mieloide. O estudo envolveu 260 pacientes com crise blástica mieloide. No passado, 95 pacientes (37%) receberam quimioterapia para o tratamento de uma fase acelerada Gleevec compra ou crise blástica (pacientes já tratados) e 165 pacientes (63%) não foram tratados. Os primeiros 37 pacientes receberam uma dose inicial de 400 mg, posteriormente o protocolo permitiu o aumento da dose. Os últimos 223 pacientes iniciaram o tratamento com uma dose de 600 mg.

A variável primária de eficácia foi a taxa de resposta hematológica, também relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia ou um retorno à fase crônica da LMC com critérios semelhantes aos da fase de aceleração. Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram uma resposta hematológica (36% dos pacientes não tratados anteriormente e 22% dos pacientes tratados anteriormente). Além disso, a taxa de resposta à terapia foi maior em pacientes que receberam uma dose de 600 mg (33%) em comparação com aqueles que receberam 400 mg (16%, p = 0,0220). Até agora, a sobrevida média de pacientes não tratados previamente e daqueles que receberam terapia médica é estimada em 22,9 e 42,5 meses, respectivamente.

Crise linfoblástica. Um número limitado desses pacientes (n = 10) foi incluído no estudo de fase I. A resposta hematológica dentro de 2-3 meses foi observada no nível de 70%.

mesa 2

Resposta à terapia medicamentosa em adultos com LMC

Crianças. Vinte e seis crianças <18 anos com LMC na fase crônica (n = 11), durante uma crise blástica ou leucemia aguda Ph+ (n = 15) foram incluídas em um estudo clínico de fase I com uma dosagem aumentada da droga. Esta população de pacientes recebeu terapia intensiva no passado: 46% tinham história de transplante de medula óssea (TMO) e 73% tinham quimioterapia combinada. Os pacientes receberam uma dosagem de imatinibe de 260 mg/m2/dia (n = 5), 340 mg/dia. m2/dia (n = 9), 440 mg/m2/dia (n = 7) e 570 mg/m2/dia (n = 5). Do número total, apenas 9 pacientes com LMC em estágio crônico e dados citogenéticos estavam disponíveis para análise; 4 (44%) e 3 (33%) pacientes receberam uma reação citogenética completa e parcial, respectivamente, o valor de HCGR foi de 77%.

No total, 51 crianças com LMC recém-diagnosticadas no estágio crônico participaram da fase II de um estudo aberto, multicêntrico e não controlado. Os pacientes foram prescritos 340 mg/m2/dia de imatinibe sem interrupção devido à ausência de toxicidade dose-limitante da droga. Após 8 semanas de terapia em crianças com LMC recentemente diagnosticada, obteve-se uma resposta rápida ao tratamento: PHR - 78%. Um PHR elevado foi acompanhado pelo desenvolvimento de uma resposta citogenética completa (PChR) em 65%, o que é semelhante ao resultado obtido em pacientes adultos. Além disso, hCGR adicional foi observado em 16% daqueles que tiveram 81% de HCGR. Na maioria dos pacientes que receberam PCGR entre 3 e 10 meses de tratamento, o tempo médio de resposta foi estimado em 5,6 meses (com base no método de Kaplan-Meier).

Pesquisa clínica Ph+ ALL (leucemia linfoblástica aguda positiva cromossômica Ph)

LLA Ph+ recém-diagnosticada. Em um estudo controlado (ADE 10) sobre a eficácia de imatinibe versus quimioterapia de indução em 55 pacientes recém-diagnosticados com 55 anos ou mais, monoterapia com imatinibe. Como resultado, um nível significativamente mais alto de g total resposta hematológica comparada com quimioterapia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Nos casos em que a terapia conservadora com imatinibe foi administrada a pacientes que responderam mal ou não responderam à quimioterapia, 9 (81,8%) de 11 pacientes tiveram resposta hematológica completa. O efeito clínico está associado a uma redução significativa na transcrição de bcr-abl no grupo imatinibe em comparação com o grupo quimioterapia após 2 semanas de tratamento (p = 0,02). Após a indução, todos os pacientes receberam imatinibe e quimioterapia de consolidação (ver Tabela 3), o nível de transcrição bcr-abl em ambos os grupos após 8 semanas foi o mesmo. Conforme esperado no início do desenho do estudo, não houve diferença na duração da remissão, sobrevida de recuperação total ou sobrevida global. Além disso, pacientes com resposta molecular completa e remanescentes mínimos da doença tiveram um melhor resultado do tratamento em termos de duração da remissão (p = 0,01) e sobrevida após a recuperação completa.

Em quatro ensaios clínicos não controlados (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01), populações de 211 pacientes Ph+ ALL recém-diagnosticados produziram resultados semelhantes aos acima. A terapia com imatinibe em combinação com quimioterapia de indução (ver Tabela 3) resultou em uma taxa de resposta hematológica de 93% (147 de 158 pacientes estudados) e uma taxa de resposta citogenética importante de 90% (19 de 21 pacientes estudados). A reação molecular completa atingiu la 48% (49 de 102 pacientes estudados). A sobrevida de recuperação completa (CRS) e a sobrevida global (OS) em dois estudos (AJP01 e AUS01) excederam 1 ano, o que é superior aos dados históricos de monitoramento (CRP p<0,001; ER p<0,0001).

Tabela 3

Esquema de tratamento de quimioterapia em combinação com imatinibe

Pacientes Pediátricos

No Estudo I2301, 93 pacientes (com idades entre 1 e 22 anos) com Ph+ ALL foram incluídos em um estudo de fase III aberto, multicêntrico, de coorte sequencial, não randomizado e foram tratados com imatinibe (340 mg/m2/dia) mais intensivo quimioterapia após terapia de indução. O imatinibe foi administrado de forma intermitente nas coortes 1–5, com duração aumentada e início precoce do imatinibe de coorte para coorte; a coorte 1, que recebeu a menor intensidade e a coorte 5, que recebeu a maior intensidade de imatinibe (maior duração em dias com dose diária constante de imatinibe durante os primeiros ciclos de quimioterapia). O uso diário contínuo de imatinibe no início do tratamento em combinação com quimioterapia em uma coorte de 5 pacientes (n = 50) melhorou a sobrevida livre de eventos (EFS) em 4 anos em comparação com controles históricos (n = 120) que receberam tratamento padrão quimioterapia sem imatinibe (69,6% versus 31,6%, respectivamente). A OS estimada em 4 anos na coorte de 5 pacientes foi de 83,6% em comparação com 44,8% nos controles anteriores. Vinte dos 50 (40%) pacientes da coorte 5 receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Tabela 4

Esquema de tratamento de quimioterapia em combinação com imatinibe no estudo I2301

G-CSF — fator estimulante de colônias de granulócitos, VP-16 — etoposido, MTX — metotrexato, IV — intravenoso, s/c — subcutâneo, IT — intradérmico, PO — oral, IM — intramuscular, ARA-C — citarabina, CPM — ciclofosfamida, VCR - vincristina, DEX - dexametasona, DAUN - daunorrubicina, L-ASP - L-asparaginase, PEG-ASP = PEG asparaginase, MESNA - 2-mercaptoetano sulfonato de sódio, III - ou nível de MTX <0,1 µm.

O estudo AIT07 foi um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de fase II/III que incluiu 128 pacientes (com idades entre 1 e 18 anos) tratados com imatinibe mais quimioterapia. Os dados de segurança deste estudo são altamente consistentes com o perfil de segurança do imatinibe em pacientes com Ph+ ALL.

Exacerbação/resistência de Ph+ ALL. Quando a monoterapia com imatinibe foi usada em pacientes com exacerbação ou resistência ao tratamento com LLA Ph+, a resposta à terapia medicamentosa foi registrada em 53 de 411 pacientes, a reação citogenética principal foi de 23% e a reação hematológica foi de 30% (9% - completo). Nota: 353 de 411 pacientes foram tratados em programas de acesso expandido que não coletavam dados sobre a resposta primária à terapia. O tempo médio de progressão de toda a população (411 pacientes) com exacerbação ou resistência ao tratamento para Ph+ ALL foi de 2,6 a 3,1 meses, e a sobrevida global mediana foi de 4,9 a 9 meses. Dados semelhantes foram obtidos em reanálise com a inclusão apenas de pacientes com 55 anos ou mais.

Pesquisa Clínica MDS/MPS

A experiência clínica com o uso do imatinibe nessa patologia é limitada e baseada em indicadores de resposta hematológica e citogenética. Não há estudos clínicos que demonstrem um efeito clínico significativo da terapia medicamentosa ou um aumento na taxa de sobrevida dos pacientes. O imatinibe foi testado em um ensaio clínico multicêntrico aberto de fase II (B2225) em uma variedade de populações de pacientes com doenças potencialmente fatais associadas a proteínas tirosina quinases Abl, Kit ou PDGFR. O estudo envolveu 7 pacientes com SMD/MPS que receberam 400 mg de imatinibe por dia. Três deles tinham PGR e um tinha PGR. Durante o estudo, três dos quatro pacientes com um rearranjo do gene PDGFR detectado receberam uma resposta hematológica (2 HGH e 1 hGH). A idade dos pacientes variou de 20 a 72 anos.

Um registro de estudo (estudo L2401) foi estabelecido para coletar dados sobre segurança e eficácia a longo prazo em pacientes com mieloprofilaxia. neoplasias proliferativas com rearranjo PDGFR-β e tratadas com imatinibe. Os 23 pacientes inscritos neste registro receberam imatinibe em uma dose diária média de 264 mg (intervalo: 100 a 400 mg) por uma duração média de 7,2 anos (intervalo de 0,1 a 12,7 anos). Devido à visibilidade desse registro, dados para avaliações hematológicas, citogenéticas e moleculares estavam disponíveis para 22, 9 e 17 dos 23 pacientes inscritos, respectivamente. Supondo que os pacientes com dados ausentes não responderam clinicamente, ICC ocorreu em 20/23 (87%) pacientes, CCyR em 9/23 (39,1%) pacientes e RM em 11/23 (47%) pacientes. ,8%) dos pacientes, respectivamente. Quando a taxa de resposta é calculada a partir de pacientes com pelo menos uma pontuação válida, as taxas de resposta para CHF, CCyR e MR foram 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) e 11/17 (64,7%) respectivamente.

Também posteriormente, foram publicados relatos de 24 pacientes com SMD/MPS em 13 edições. 21 pacientes receberam 400 mg de imatinibe por dia, os demais receberam dosagens menores. O rearranjo do gene PDGFR foi encontrado em 11 pacientes, 9 deles receberam HGH e 1 HGH. A idade dos pacientes variou de 2 a 79 anos. Publicações recentes atualizaram informações sobre 6 de 11 pacientes, todos em remissão citogenética (32 a 38 meses). Uma publicação semelhante apresenta dados de acompanhamento de longo prazo para 12 pacientes com MDS/MPS e rearranjo do gene PDGFR (5 pacientes do estudo). e B2225). Esses pacientes receberam imatinibe por uma média de 47 meses (24 dias a 60 meses). A observação de 6 deles já dura 4 anos. Em 11 pacientes, foi registrado PGR rápido, em 10 - normalização completa dos parâmetros citogenéticos e diminuição ou desaparecimento completo do número de transcrições. As respostas hematológicas e citogenéticas ocorreram em uma média de 49 meses (intervalo de 19 a 60) e 47 meses (intervalo de 16 a 59), respectivamente. A sobrevida global desde o diagnóstico foi de 65 meses (25 a 234). O uso de imatinibe em pacientes sem translocações genéticas não levou a resultados clínicos significativos.

Não há estudos clínicos em crianças com SMD/MPS. Informações sobre 5 pacientes com SMD/MPS associadas ao rearranjo do gene PDGFR foram publicadas em 4 edições. A idade dos pacientes era de 3 meses a 4 anos, o imatinibe foi prescrito na dose de 50 mg ou de 92,5 mg/m2 a 340 mg/m2 por dia. Todos os pacientes apresentaram resposta hematológica completa, resposta citogenética e/ou clínica.

Estudos clínicos em pacientes com HES/CEL

Um ensaio clínico multicêntrico aberto de fase II (estudo B2225) testou o imatinibe em várias populações de pacientes com doenças com risco de vida associadas à proteína tirosina quinase do receptor Abl, Kit ou TGF. Durante este estudo, 14 pacientes com HES/CEL foram tratados com imatinibe na dose de de 100 mg a 1000 mg por dia. Além disso, conforme relatado em 35 relatos de casos publicados e estudos de série de casos, 162 pacientes com HES/CEL receberam imatinibe em doses variando de 75 mg a 800 mg diariamente. Anormalidades citogenéticas foram avaliadas em 117 pacientes com uma população total de 176 pacientes. A quinase híbrida FIP1L1-PDGFRα foi detectada em 61 de 117 pacientes. Em outros 3 relatos de casos publicados, outros quatro pacientes com HES foram positivos para FIP1L1-PDGFRα. Todos os 65 pacientes positivos para a fusão quinase FIP1L1-PDGFRα alcançaram uma resposta hematológica sustentada dentro de um mês (intervalo de 1+ a 44+ meses, que foram censurados no momento do relatório). Conforme relatado em uma publicação recente, 21 de 65 desses pacientes também alcançaram remissão molecular completa, com um acompanhamento médio de 28 meses (intervalo de 13 a 67 meses). A idade desses pacientes variou de 25 a 72 anos. Além disso, em outros relatos de casos, os investigadores relataram melhora dos sintomas e disfunções em outros órgãos. Melhora observada no coração, sistema nervoso, pele/tecido subcutâneo, sistema respiratório/tórax/mediastino, músculo-esquelético/tecido conjuntivo/vascular, trato gastrointestinal.

Nenhum estudo controlado foi realizado em crianças com HES/CEL. Em 3 publicações em três (3) pacientes com HES e CEL associados ao receptor de TF P, o rearranjo gênico foi registrado. A idade desses pacientes variou de 2 a 16 anos, o imatinibe foi administrado a esses pacientes na dose de 300 mg/m2 por dia ou na faixa de dose de 200-400 mg por dia. Todos os pacientes atingiram uma resposta hematológica completa, uma resposta citogenética completa e/ou uma resposta molecular completa.

Ensaios clínicos em pacientes com GISTs inoperáveis e/ou metastáticos

Um estudo aberto, randomizado, não controlado, internacional de fase II foi realizado em pacientes com GISTs malignos irressecáveis ou metastáticos. Este estudo incluiu e randomizou 147 pacientes para receber o medicamento na dose de 400 mg ou 600 mg 1 vez ao dia por até 36 meses. Esses pacientes tinham entre 18 e 83 anos de idade e tinham diagnóstico patológico de GIST maligno Kit-positivo irressecável e/ou metastático. As análises imunohistoquímicas foram rotineiramente realizadas com anticorpos Kit (A-4502, antisoro policlonal de coelho, 1:100; DACO Corporation, Carpinteria, CA) analisados pelo complexo avidina-biotina-peroxidase após o desmascaramento do antígeno.

A evidência inicial de eficácia baseou-se em taxas de resposta objetivas. Os tumores devem ser mensuráveis em pelo menos um local da doença, com características de resposta baseadas nas condições do Southwestern Cancer Group (SWOG). Os resultados são mostrados na tabela 5.

ta blitz 5

Melhor Resposta Tumoral no Estudo STIB2222 (GIST)

Não houve diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de tratamento. Um número significativo de pacientes que apresentavam doença estável no momento da análise interina alcançou remissão parcial com tratamento mais longo (o acompanhamento médio foi de 31 meses). O tempo médio de resposta foi de 13 semanas (IC 95% 12–23). O tempo médio de falha em pacientes foi de 122 semanas (95% CI 106-147) em comparação com 84 semanas (95% CI 71-109) na população geral do estudo. A sobrevida global mediana não foi alcançada. A estimativa de Kaplan-Meier para a sobrevivência após um período de acompanhamento de 36 meses foi de 68%.

Em dois estudos clínicos (estudo B2222 e estudo intergrupo S0033), a dose diária de imatinibe foi aumentada para 800 mg para pacientes com progressão em doses diárias mais baixas (400 mg ou 600 mg). Para um efeito clínico geral de 26%, a dose diária foi aumentada para 800 mg no total em 103 pacientes; Seis pacientes alcançaram remissão parcial e 21 atingiram a estabilização da doença após o escalonamento da dose. Conforme demonstrado pelos dados de segurança disponíveis, o aumento da dose para 800 mg por dia em pacientes que evoluem com doses mais baixas (400 mg ou 600 mg por dia) não afeta o perfil de segurança do imatinibe.

Ensaios clínicos com pacientes com GIST em terapia adjuvante

Em um estudo de fase III multicêntrico, duplo-cego, de longo prazo, controlado por placebo (Z9001) envolvendo 773 pacientes, o imatinibe foi investigado como terapia adjuvante. A idade desses pacientes variou de 18 a 91 anos. O estudo incluiu pacientes com diagnóstico histológico de GIST primário que expressaram a proteína Kit no imunoensaio e tinham um tamanho de tumor ≥ 3 cm na dimensão máxima com ressecção completa do GIST primário dentro de 14 a 70 dias antes da inscrição. Após a ressecção do paciente primário com GIST Eles foram randomizados para um dos dois braços do estudo: imatinibe 400 mg por dia ou placebo por um ano.

O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de recaída (RFS), que é definida como o tempo desde a data da randomização até a data da recaída ou morte por qualquer causa.

O imatinibe aumentou significativamente a DFS, com 75% dos pacientes relatando sobrevida livre de doença em 38 meses com imatinibe versus 20 meses com placebo (IC de 95% [30 não estimado], [14 não estimado], respectivamente); (risco relativo, 0,398 [0,259–0,610], p<0,0001). Ao longo do ano, o DFS geral melhorou significativamente no grupo imatinibe (97,7%) em comparação ao placebo (82,3%) (p < 0,0001). O risco de recaída foi reduzido em aproximadamente 89% em comparação com placebo (taxa de risco, 0,113 [0,049–0,264]).

O risco de recorrência em pacientes após cirurgia para remoção do GIST primário foi avaliado por análise retrospectiva com base nos seguintes fatores prognósticos: tamanho do tumor, índice mitótico, localização do tumor. Os dados do índice mitótico estavam disponíveis para 556 dos 713 pacientes tratados. Os resultados da análise de subgrupo de acordo com a classificação de risco dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e do Instituto de Patologia das Forças Armadas dos EUA são apresentados na Tabela 6. Não houve benefício nos grupos de risco baixo e muito baixo. Não havia vantagens em mostrar atele de sobrevida global.

Tabela 6

Resumo da análise DFS no estudo Z9001 de acordo com os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e o Instituto de Patologia das Forças Armadas dos EUA Classificação de risco

* Período completo de acompanhamento; não determinado.

O segundo estudo aberto multicêntrico de fase III (SSG XVIII/AIO) comparou o tratamento com imatinibe 400 mg diariamente por 12 meses com um período de tratamento de 36 meses em pacientes após ressecção cirúrgica de GIST e um dos seguintes parâmetros: diâmetro do tumor > 5 cm e índice mitótico > 5/50 no campo de visão ou diâmetro do tumor > 10 cm e qualquer índice mitótico ou tumor de qualquer tamanho com índice mitótico > 10/50 no campo de visão ou tumores com avanço para a cavidade abdominal. Um total de 397 pacientes concordou em participar do estudo e foram randomizados (199 pacientes para o grupo de tratamento de 12 meses e 198 pacientes para o grupo de tratamento de 36 meses), com idade média de 61 anos (variação de 22 a 84 anos). ). O período médio de acompanhamento Gleevec Portugal foi de 54 meses (da data de randomização até a data de corte dos dados), com um período total entre o primeiro paciente randomizado e a data de fechamento dos dados de 83 meses.

O endpoint primário do estudo foi DFS.

Com o tratamento com imatinibe por 36 meses, o DFS foi significativamente mais longo em comparação com 12 meses de tratamento com imatinibe (com uma taxa de risco geral (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (ver tabela 7) .

Além disso, 36 meses de tratamento com imatinibe apresentaram sobrevida global (OS) significativamente mais longa em comparação com 12 meses de tratamento com imatinibe (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (ver Tabela 1). tabela 7).

Longa duração do tratamento (> 36 meses) pode retardar o aparecimento de recidivas subsequentes, mas o impacto desse achado na sobrevida global permanece desconhecido.

O número total de mortes foi de 25 no grupo de tratamento de 12 meses e 12 no grupo de tratamento de 36 meses.

Em uma análise de pacientes que iniciaram o tratamento, ou seja, incluindo toda a população do estudo, o tratamento com imatinibe por 36 meses apresentou melhores resultados do que o grupo de tratamento por 12 meses. Em uma análise de subgrupo de rotina por tipo de mutação, o RR para DFS no grupo de tratamento aos 36 meses para pacientes com mutações no exon 11 foi de 0,35 [IC 95%: 0,22; 0,56]. Nenhuma conclusão pode ser tirada em relação a outros subgrupos com mutações menos comuns devido ao pequeno número de eventos observados.

Tabela 7

Tratamento com imatinibe por 12 meses e 36 meses (estudo SSGXVIII/AIO)

Não foram conduzidos estudos controlados em crianças com GIST c-Kit positivo. 7 publicações relataram 17 pacientes com GIST (com Kit e TFRR com ou sem mutações). A idade desses pacientes variou de 8 a 18 anos, o imatinibe foi administrado como terapia adjuvante ou metastática ou na faixa de dose de 300 a 400 mg por dia. A maioria das crianças tratadas com GIST não apresentava evidências de mutações c-Kit ou TFRR, o que poderia levar a resultados clínicos mistos.

Estudos clínicos em pacientes com DFID

Um ensaio clínico multicêntrico aberto de Fase II (Estudo B2225) foi realizado em 12 pacientes com FSV tratados com imatinibe 800 mg por dia. A idade dos pacientes com DFSP variou de 23 a 75 anos; Os DFSP eram metastáticos, com recidiva local após ressecção primária, e não haviam sofrido ressecção adicional no momento da inclusão no estudo. A evidência inicial de eficácia baseou-se em taxas de resposta objetivas. Dos 12 pacientes incluídos no estudo, 9 tiveram resposta ao tratamento, um teve resposta completa e 8 tiveram resposta parcial. Três pacientes com resposta parcial não apresentaram sinais de doença ao longo do tempo após o tratamento cirúrgico. A duração mediana da terapia no estudo B2225 foi de 6,2 meses, com duração máxima de 24,3 meses. Cinco relatos de casos publicados relataram 6 pacientes adicionais com DFES tratados com imatinibe, com idades variando de 18 meses a 49 anos. Os pacientes adultos relatados nas publicações foram tratados com imatinibe na dose de 400 mg (4 casos) ou 800 mg (1 caso) por dia. Cinco pacientes tiveram uma resposta ao tratamento, 3 tiveram uma resposta completa e 2 tiveram uma resposta parcial. A duração média da terapia nas publicações variou de 4 semanas a mais de 20 meses. A translocação t(17:22) [(q22:q13)] ou seu produto gênico estava presente em quase todos os pacientes que responderam ao tratamento com imatinibe.

Nenhum estudo controlado foi realizado em crianças com FSV. Em 3 publicações em 5 pacientes, foi registrado o rearranjo gênico associado ao DPSF e ao receptor de TGF. A idade desses pacientes variou de recém-nascidos a 14 anos de idade, e o imatinibe foi administrado na dose de 50 mg por dia ou na faixa de dose de 400 a 520 mg/m2 por dia. Todos os pacientes obtiveram resposta parcial e/ou completa ao tratamento.

Farmacocinética.

Farmacocinética do imatinibe

A farmacocinética do imatinibe foi avaliada em uma faixa de dose de 25 a 1.000 mg. Os perfis farmacocinéticos foram analisados no dia 1 e também no dia 7 ou dia 28, quando as concentrações plasmáticas de estado estacionário de imatinibe foram atingidas.

Absorção

A biodisponibilidade do imatinibe é em média de 98%. O coeficiente de variação da AUC do imatinibe no plasma tem níveis diferentes entre os pacientes com administração oral da droga. Ao usar o medicamento com uma refeição rica em gordura, em comparação com o jejum, há uma leve diminuição no grau de absorção (diminuição da Cmáx do imatinibe em 11% e alongamento do tmáx por 1,5 horas) com uma ligeira diminuição na AUC (7,4%) em comparação com o jejum. O efeito de cirurgia gastrointestinal prévia na absorção do fármaco não foi estudado.

Distribuição

De acordo com estudos in vitro, em concentrações clinicamente significativas, aproximadamente 95% do imatinib se liga às proteínas plasmáticas (principalmente albumina e α-glicoproteína ácida, em pequena extensão - à lipoproteína).

biotransformação

O principal metabólito do imatinibe que circula na corrente sanguínea é o derivado N-desmetilado da piperazina, que possui atividade farmacológica in vitro semelhante ao fármaco inalterado. Os valores plasmáticos da AUC para este metabólito foram de apenas 16% da AUC para o imatinibe. A ligação do metabólito N-desmetilado às proteínas plasmáticas é semelhante à do fármaco inalterado.

O imatinibe e o metabólito N-desmetilado juntos respondem por aproximadamente 65% da radioatividade circulante (AUC(0-48)). O restante da radioatividade circulante é representado por vários metabólitos menores.

Os resultados de estudos in vitro demonstraram que o CYP3A4 é a principal enzima humana P450 que catalisa a biotransformação do imatinib. De um grupo de potenciais medicamentos de co-tratamento (paracetamol, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, oxiureia, norfloxacina, penicilina V), apenas a eritromicina (IC50 50 µM) e o fluconazol (IC50 118 µM) apresentaram efeito inibitório no metabolismo do imatinibe, o que pode ter importância clínica.

O imatinib demonstrou in vitro ser um inibidor competitivo do marcador de substrato CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. O valor de Ki em microssomas hepáticos humanos foi de 27 7,5 e 7,9 µmol/l, respectivamente. A concentração máxima de imatinib no plasma sanguíneo dos pacientes foi de 2-4 μmol / l, portanto, é possível a inibição do CYP2D6 e / ou CYP3A4 / 5-metabolismo de drogas no soro sanguíneo. O imatinib não interfere com a biotransformação do 5-fluorouracilo, mas o metabolismo do paclitaxel é inibido como resultado da inibição competitiva do CYP2C8 (Ki = 34,7 µm). Este valor de Ki é muito maior do que o nível plasmático esperado em pacientes recebendo imatinibe, portanto, não são esperadas interações medicamentosas quando usado simultaneamente com 5-fluorouracil ou tratamento com paclitaxel e imatinibe.

Reprodução

Após a administração oral de imatinibe marcado com 14C, aproximadamente 81% dele é excretado em 7 dias nas fezes (68% da dose administrada) e na urina (13% da dose). Cerca de 25% da dose é excretada inalterada (20% nas fezes e 5% na urina). O restante da droga é excretado como metabólitos.

Farmacocinética no plasma sanguíneo

A meia-vida de eliminação (t½) após administração oral em voluntários sadios é de aproximadamente 18 horas, o que confirma que a administração do fármaco rata 1 vez por dia é aceitável. Na faixa de dose de 25 a 1.000 mg, observa-se uma dependência linear direta da AUC com a dose. Com a introdução de doses repetidas, a farmacocinética do imatinibe não se altera, o acúmulo do medicamento com dose constante foi 1,5 a 2,5 vezes maior que o valor inicial.

Farmacocinética em pacientes com GIST

Em pacientes com GIST, a exposição foi 1,5 vezes maior do que em pacientes com LMC na mesma dose (400 mg por dia). Com base em uma análise farmacocinética preliminar da população de pacientes com GIST, três variáveis (albumina, contagem de glóbulos brancos e bilirrubina) foram estatisticamente relacionadas à farmacocinética do imatinibe. A diminuição da albumina causou uma diminuição da depuração (CL/F), bem como um maior nível de leucócitos, o que levou a uma diminuição do CL/F. No entanto, esses números não são significativos o suficiente para justificar ajustes de dose. Nesta população de pacientes, a presença de metástases hepáticas tem o potencial de levar à insuficiência hepática e redução do metabolismo.

População para análise farmacocinética

Com base nos dados farmacocinéticos da população, houve pouco efeito da idade no volume de distribuição em pacientes com LMC (aumento de 12% em pacientes > 65 anos). Esta alteração não é considerada clinicamente significativa. Houve um leve efeito do peso corporal na depuração do imatinibe: para pacientes com peso corporal de 50 kg, a depuração média é de 8,5 l / h e para pacientes com peso corporal de A folga média de 100 kg aumentará para 11,8 l / h. Estas alterações não são uma base suficiente para o ajuste da dose com base no peso corporal. A farmacocinética do imatinibe é independente do sexo e da idade.

Farmacocinética em crianças e adolescentes

Assim como em adultos, o imatinibe é rapidamente absorvido em crianças após administração oral em ambas as fases dos estudos. A via de administração para crianças é de 260 e 340 mg/m2/dia, que tem o mesmo significado clínico das doses de 400 mg e 600 mg para pacientes adultos. A comparação da AUC(0-24) no dia 8 e no dia 1 no nível de dose de 340 mg/m2/dia revelou uma acumulação de 1,7 vezes após administração repetida.

Com base em uma análise farmacocinética da população agrupada em pacientes pediátricos com distúrbios hematológicos (LMC, Ph+ ALL ou outros distúrbios hematológicos tratados com imatinibe), a depuração do imatinibe aumenta com a área de superfície corporal (ASC). Depois de corrigir o efeito da BSA, outras variáveis demográficas, como idade, peso corporal e índice de massa corporal, não tiveram efeito clinicamente significativo na exposição ao imatinibe. A análise confirmou que os efeitos de imatinibe em crianças tratadas com 260 mg/m2 uma vez ao dia (não excedendo 400 mg uma vez ao dia) ou 340 mg/m2 uma vez ao dia (não excedendo 600 mg uma vez ao dia) foram semelhantes. imatinibe 400 mg ou 600 mg 1 vez ao dia.

Pacientes com disfunção orgânica

Imatinibe e seus metabólitos ligeiramente excretado pelos rins. Como a depuração renal do imatinibe é pequena, a redução na depuração total não é significativa em pacientes com insuficiência renal. O aumento é de aproximadamente 1,5-2 vezes, o que corresponde a um aumento de 1,5 vezes no nível de α-1 glicoproteína ácida no plasma sanguíneo, ao qual o imatinib está fortemente associado. É provável que a eliminação do imatinib não ligado às proteínas plasmáticas seja semelhante em doentes com insuficiência renal e em doentes com função renal normal, uma vez que a excreção renal representa apenas uma via de eliminação menor para o imatinib.

Embora os resultados dos estudos farmacocinéticos tenham mostrado que há variações significativas no efeito, o efeito médio do imatinibe não aumentou em pacientes com vários graus de disfunção hepática em comparação com pacientes com função hepática normal.

Características clínicas

Indicações

Neopax® é indicado para o tratamento de:

• adultos e crianças com diagnóstico recente de leucemia mielóide crônica (LMC) com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) (BCR-ABL) para quem o transplante de medula óssea não é considerado a primeira linha de tratamento;
• adultos e crianças com Ph+ LMC na fase crônica após falha da terapia com α-interferon ou na fase de aceleração ou crise blástica;
• adultos e crianças com leucemia linfoblástica aguda recém-diagnosticada (Ph+ ALL), com um cromossomo Filadélfia positivo, como parte de um chi mioterapia;
• pacientes adultos com LLA Ph+ recidivante ou resistente como monoterapia;
• pacientes adultos com doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD) associadas ao rearranjo dos genes do receptor do fator de crescimento plaquetário (PGF);
• pacientes adultos com síndrome hipereosinofílica (HES) e/ou leucemia eosinofílica crônica (CEL) com rearranjo do gene FIP1L1-PDGFRα.

Nenhum efeito de Neopax® no resultado do transplante de medula óssea foi encontrado.

Neopax® é indicado para:

• tratamento de pacientes adultos com tumores estromais gastrointestinais (GIST) malignos inoperáveis e/ou metastáticos positivos para Kit (CD 117);
• tratamento adjuvante de pacientes adultos com risco significativo de recorrência de GIST maligno Kit (CD 117) positivo após a ressecção; pacientes com risco baixo ou muito baixo de recidiva não devem receber terapia adjuvante;
• Tratamento de pacientes adultos com abaulamento de dermatofibrossarcoma inoperável (DFSSO) e pacientes adultos com VDFSO recorrente e/ou metastático que não são passíveis de remoção cirúrgica.

A eficácia do medicamento se deve à taxa geral de resposta hematológica e citogenética em pacientes com LMC, leucemia linfoblástica aguda (Ph+ ALL), MDS / MPD, DFSP e a taxa de resposta objetiva em pacientes com tumores malignos do estroma do aparelho digestivo trato.

A eficácia do imatinibe é baseada em dados hematológicos e citogenéticos de rotina sobre taxas de resposta ao tratamento e sobrevida livre de progressão na LMC, taxas de resposta hematológica e citogenética de rotina em Ph+ ALL, MDS/MPD e respostas objetivas em GIST e DFSP.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes da droga.

Interação com outros medicamentos e outras formas de interação

Substâncias ativas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de imatinibe

Interação com substâncias que inibem a atividade da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 (com inibidores de protease como indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antimicóticos azólicos, incluindo cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, bem como alguns macrolídeos como eritromicina, claritromicina e telitromicina) podem resultar em diminuição do metabolismo e aumento das concentrações de imatinibe. Foi observado um aumento significativo no efeito do imatinib (Cmax e AUC médios do imatinib aumentados em 26% e 40%, respetivamente) em voluntários saudáveis quando administrado concomitantemente com uma dose única de cetoconazol (um inibidor do CYP3A4). Deve-se ter cautela ao prescrever imatinibe com inibidores do CYP3A4.

Substâncias ativas que podem reduzir a concentração walkie-talkie imatinib no plasma sanguíneo

Substâncias que são indutoras da atividade do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona ou erva de São João) podem reduzir significativamente o efeito do imatinibe, aumentando potencialmente o risco de falha terapêutica. A pré-medicação com doses múltiplas de rifampicina 600 mg seguida de uma dose única de 400 mg de imatinib resultou numa diminuição da Cmax e AUC(0-∞) de pelo menos 54% e 74% dos valores correspondentes sem rifampicina. Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes com gliomas malignos que receberam imatinibe enquanto tomavam anticonvulsivantes indutores enzimáticos (FIACs), como carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína. Comparado com pacientes que não tomaram FAAC, o valor plasmático de AUC para imatinibe diminuiu em 73%. O uso concomitante de rifampicina ou outros indutores potentes do CYP3A4 e imatinibe deve ser evitado.

Substâncias ativas cujas concentrações plasmáticas podem ser alteradas pelo imatinibe

O imatinib aumentou a Cmax média e a AUC da sinvastatina (um substrato do CYP3A4) em 2 e 3,5 vezes, respetivamente, indicando inibição do CYP3A4 pelo imatinib. Portanto, recomenda-se cautela ao prescrever imatinibe com substratos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, ter fenadina, bortezomibe, docetaxel e quinidina). O imatinib pode aumentar as concentrações plasmáticas de outros fármacos metabolizados pelo CYP3A4 (tais como triazolobenzodiazepinas, bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos, alguns inibidores da HMG-CoA redutase, ou seja, estatinas, etc.).

Devido ao conhecido aumento do risco de sangramento associado ao uso de imatinibe (p.

In vitro, o imatinibe inibe a atividade da enzima CYP2D6 do citocromo P450 em concentrações semelhantes àquelas que afetam a atividade da CYP3A4. O imatinibe na dose de 400 mg 2 vezes ao dia inibe o metabolismo do metoprolol mediado pela CYP2D6, enquanto a Cmáx e a AUC do metoprolol aumentam em aproximadamente 23% (90% CI [1,16-1,30]). Não é necessário ajuste de dose quando imatinibe é coadministrado com substratos do CYP2D6, mas recomenda-se cautela quando administrado com substratos do CYP2D6 com janela terapêutica estreita, como metoprolol. Para pacientes recebendo metoprolol, o monitoramento clínico deve ser considerado.

In vitro, o imatinib inibe a O-glucuronidação do paracetamol com um valor de Ki de 58,5 µmol/L. Essa inibição não foi observada in vivo após imatinibe 400 mg e paracetamol 1.000 mg. Efeitos de altas doses de imatinibe e paracetamol amola não foi estudado.

Portanto, deve-se ter cautela quando altas doses de imatinibe e paracetamol são coadministradas.

Em pacientes com tireoidectomia recebendo levotiroxina, a exposição plasmática de levotiroxina pode ser reduzida com o uso concomitante de imatinibe, o que deve ser observado. No entanto, o mecanismo de interação medicamentosa ainda é desconhecido.

Há experiência clínica com a coadministração de imatinibe com quimioterapia Ph+ ALL em pacientes, mas as interações medicamentosas entre imatinibe e agentes quimioterápicos não são muito positivas. A frequência de eventos adversos associados ao imatinibe, como hepatotoxicidade, mielossupressão e outros, pode aumentar. Foi relatado que o uso de imatinibe junto com L-asparaginase pode estar associado ao aumento da hepatotoxicidade. Assim, o uso de imatinibe em combinação com outras drogas requer cautela especial.

Recursos do aplicativo

A coadministração de imatinibe com outros medicamentos pode levar a interações medicamentosas. Deve-se ter cautela ao usar imatinibe com inibidores de protease, antimicóticos azólicos, certos macrólidos (ver seção "Interação com outros medicamentos e outras formas de interação"), substratos CYP3A4 com janela terapêutica estreita (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus , ergotamina, diergot amina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomibe, docetaxel, quinidina) ou varfarina e outros derivados cumarínicos.

A coadministração de imatinib e medicamentos que induzem o CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital ou erva de São João) pode prejudicar significativamente o efeito do imatinib, aumentando potencialmente o risco de falha terapêutica. Portanto, o uso concomitante de indutores potentes do CYP3A4 e imatinibe deve ser evitado.

hipotireoidismo

Casos clínicos de hipotireoidismo foram relatados em pacientes após tireoidectomia que estavam em terapia de reposição de levotiroxina durante o tratamento com imatinibe. Nesses pacientes, o nível do hormônio estimulante da tireoide (TSH) deve ser cuidadosamente monitorado.

hepatotoxicidade

O metabolismo do imatinibe ocorre principalmente no fígado, e apenas 13% da droga é excretada pelos rins. Em pacientes com insuficiência hepática (leve, moderada ou grave), as contagens sanguíneas periféricas e as enzimas hepáticas devem ser cuidadosamente monitoradas. Metástases hepáticas são possíveis em pacientes com GIST, o que pode levar ao comprometimento da função hepática.

Danos hepáticos, incluindo insuficiência hepática e necrose hepática, foram relatados com imatinibe. Quando o imatinibe foi usado em combinação com altas doses de quimioterapia, foi registrado um aumento na incidência de reações hepáticas graves. A função hepática deve ser cuidadosamente monitorada deve ser considerado nos casos em que o barato Gleevec imatinib é utilizado em conjunto com fármacos quimioterapêuticos que conduzem a insuficiência hepática (ver secções "Interacção com outros medicamentos e outras formas de interacção" e "Reações adversas").

Retenção de fluidos

Manifestações graves de retenção de líquidos (pleurisia, edema, edema pulmonar, ascite, edema superficial) foram relatadas em aproximadamente 2,5% dos pacientes com LMC recém-diagnosticada tratados com imatinibe. Portanto, é altamente recomendável monitorar regularmente o peso corporal do paciente. As razões para o ganho de peso rápido inesperado devem ser cuidadosamente estudadas, se necessário, devem ser tomadas medidas terapêuticas e de suporte apropriadas. Durante os ensaios clínicos, foi registrado um aumento no número desses eventos em pacientes idosos e pacientes com histórico de doença cardíaca. Portanto, deve-se ter cuidado ao usar imatinibe em pacientes com disfunção cardíaca.

Pacientes com doença cardíaca

Deve ser assegurada a monitorização cuidadosa de doentes com doença cardíaca, fatores de risco para insuficiência cardíaca ou história de insuficiência renal. Pacientes com sintomas de insuficiência cardíaca ou renal devem ser avaliados e tratados.

Em pacientes com síndrome hipereosinofílica (HES) com infiltração de células HES no miocárdio de forma latente, casos isolados de choque cardiogênico foram registrados no início da terapia com imatinibe. disfunção ventricular esquerda associada à degranulação das células HES. Esta condição é relatada como reversível com esteroides sistêmicos, medidas de suporte circulatório e suspensão temporária do imatinibe. Os eventos adversos cardíacos relatados com a terapia com imatinibe são infrequentes, e a relação benefício/risco dessa terapia deve ser cuidadosamente avaliada antes de iniciar o tratamento na população HES/CEL.

Doenças mielodisplásicas/mieloproliferativas com rearranjos do gene PDGFR e mastocitose sistêmica podem estar associadas a altos níveis de eosinófilos. Portanto, antes de prescrever imatinibe, deve-se realizar consulta com cardiologista, ecocardiograma e troponina sérica em pacientes com SHE/CEL e em pacientes com SMD/MPD ou SM, que estão associados a níveis elevados de eosinófilos. Para quaisquer sintomas suspeitos, deve-se considerar o monitoramento por um cardiologista e o uso profilático de esteróides sistêmicos (1–2 mg/kg) por uma a duas semanas ao iniciar a terapia com imatinibe.

Sangramento gastrointestinal

Em um estudo de pacientes com GIST inoperável e/ou metastático, foram relatadas hemorragias tanto no trato gastrointestinal quanto dentro do tumor. Com base nos dados disponíveis, nenhum fator (como, por exemplo, tamanho e localização do tumor, distúrbios de coagulação) foi encontrado para aumentar o risco de qualquer tipo de sangramento em pacientes com GIST. Desde Uma vez que o aumento da vascularização e o aumento da tendência de sangramento são elementos do início e do curso clínico do GIST, métodos e procedimentos padrão devem ser aplicados para monitorar e tratar o sangramento em todos os pacientes.

Além disso, houve relatos de ectasia vascular do estômago como uma causa rara de sangramento gastrointestinal durante a vigilância pós-comercialização em pacientes com LMC, LLA e outras doenças. Se necessário, a descontinuação do imatinibe pode ser considerada.

Síndrome de lise tumoral (TLS)

Devido ao potencial para SLT, recomenda-se a correção da desidratação clinicamente significativa e o tratamento de níveis elevados de ácido úrico antes da administração de imatinibe.

Reativação da hepatite B

A reativação da hepatite B em pacientes portadores crônicos desse vírus ocorreu após esses pacientes receberem inibidores da tireoquinase BCR-ABL.

Em alguns casos, isso causou insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante que requer transplante de fígado ou morte. Os pacientes devem ser rastreados para infecção por HBV antes de iniciar o tratamento.

Pacientes com reação sorológica positiva para hepatite B (incluindo pacientes com a doença na fase ativa) e pacientes com infecção pelo HBV devem ser encaminhados para consulta com um especialista em doenças infecciosas e hepatol antes de iniciar o tratamento. Doentes com experiência no tratamento da hepatite B. Os portadores do vírus da hepatite B que necessitam de tratamento com imatinib devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de infecção ativa por hepatite B durante o tratamento e durante vários meses após o fim da terapêutica.

Fototoxicidade

A exposição à luz solar direta deve ser evitada ou minimizada devido ao risco de fototoxicidade associado ao imatinibe. Os pacientes devem ser ensinados a usar roupas de proteção e usar protetor solar com alto fator de proteção solar (FPS).

Microangiopatia trombótica

Os inibidores da tirosina quinase BCR-ABL (TKIs) foram associados à microangiopatia trombótica (TMA), incluindo relatos de casos individuais com Neopax (ver seção "Reações adversas"). Se ocorrerem achados laboratoriais ou clínicos associados com TMA em um paciente recebendo Neopax, o tratamento deve ser descontinuado e uma avaliação completa de TMA, incluindo atividade de ADAMTS13 e detecção de anticorpo ADAMTS13, deve ser concluída. Se o anticorpo anti-ADAMTS13 estiver elevado em combinação com baixa atividade de ADAMTS13, o tratamento com Neopax não deve ser continuado.

Pesquisa laboratorial

O hemograma completo deve ser realizado regularmente durante a terapia com imatinibe. A terapia com imatinibe em pacientes com LMC está associada ao desenvolvimento de neutropenia ou trombocitopenia. No entanto, o aparecimento dessas citopenias provavelmente está relacionado ao estágio da doença em que ocorre o tratamento, sendo mais frequentes em pacientes com LMC em fase aguda e ou crise blástica em comparação com pacientes com LMC na fase crônica. O tratamento com imatinib pode ser descontinuado ou a dose pode ser reduzida.

Em pacientes recebendo imatinibe, a função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina) deve ser monitorada regularmente.

Os níveis plasmáticos de imatinibe são predominantemente mais altos em pacientes com insuficiência renal do que em pacientes com função renal normal. Isso provavelmente se deve aos níveis plasmáticos elevados nesses pacientes de α-1-glicoproteína ácida (AGP), uma proteína que se liga ao imatinibe. O tratamento de pacientes com insuficiência renal deve começar com a dose inicial mínima. Pacientes com insuficiência renal grave requerem tratamento cuidadoso. Em caso de intolerância ao medicamento, a dose pode ser reduzida.

O uso prolongado de imatinibe pode estar associado à deterioração clinicamente significativa da função renal. A função renal deve ser verificada antes do início da terapia com imatinibe e monitorada durante a terapia, com atenção especial aos pacientes que apresentam fatores de risco para disfunção renal. Se for observada disfunção renal, o tratamento deve ser administrado de acordo com as instruções padrão.

População pediátrica

Houve relatos de retardo de crescimento em crianças tratadas com imatinibe. Um estudo observacional na população pediátrica com LMC encontrou uma redução estatisticamente significativa (mas de significância clínica incerta) no padrão médio o Desvios de altura após 12 e 24 meses de tratamento em dois pequenos subgrupos, independentemente do estado puberal e do sexo. É recomendada a monitorização cuidadosa do crescimento de crianças tratadas com imatinib (ver secção "Reações adversas").

Neopax® contém lactose em sua composição. Pacientes com condições hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

Uso durante a gravidez ou lactação

Mulheres em idade reprodutiva

As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por pelo menos 15 dias após a interrupção do tratamento com Neopax®.

Gravidez

Os dados sobre o uso de imatinibe em mulheres grávidas são limitados. Houve relatos pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congênitas em bebês em mulheres tomando imatinibe. No entanto, estudos em animais mostraram que a toxicidade reprodutiva e o risco potencial para o feto são desconhecidos. O imatinibe não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessário. Se o medicamento for usado durante a gravidez, a paciente deve ser informada sobre o risco potencial para o feto.

Amamentação

As informações sobre a concentração de imatinibe no leite materno são limitadas. Estudos realizados com duas mulheres que estavam amamentando Foi sugerido que o imatinibe e seu metabólito ativo podem passar para o leite materno. A relação entre os níveis no leite materno e no plasma sanguíneo, que foi estudada em uma paciente, foi de 0,5 para imatinibe e 0,9 para o metabólito, o que sugere a presença de quantidade significativa do metabólito no leite materno. Considerando a combinação de concentrações de imatinibe e metabólitos e ingestão diária máxima de leite em lactentes, o efeito geral esperado foi baixo (~10% da dose terapêutica). No entanto, devido aos efeitos desconhecidos da exposição a baixas doses de imatinibe em lactentes, as mulheres que tomam imatinibe não devem amamentar.

Fertilidade

Em estudos pré-clínicos, não houve efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas. Não foram conduzidos estudos em pacientes tratados com imatinibe e seu efeito na fertilidade e na gametogênese. Pacientes preocupados com sua fertilidade durante o tratamento com imatinibe devem consultar seu médico.

A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou operar outros mecanismos

Os pacientes devem ser advertidos de que durante o tratamento com imatinibe podem ocorrer efeitos colaterais como tontura, visão turva ou sonolência. Portanto, você deve ter cuidado ao dirigir veículos ou trabalhar com outros mecanismos.

Dosagem e Administração

A terapia deve ser realizada por um médico com experiência no tratamento de pacientes com neoplasias hematológicas. tumores malignos e sarcomas malignos, dependendo das indicações.

Para doses de 400 mg e superiores (ver recomendações de dosagem abaixo), estão disponíveis comprimidos de 400 mg (individidos).

Para doses diferentes de 400 e 800 mg (ver recomendações posológicas abaixo), estão disponíveis comprimidos divididos de 100 mg.

A dose prescrita deve ser tomada por via oral com as refeições com bastante água para evitar desconforto gastrointestinal. As doses de 400 e 600 mg devem ser tomadas uma vez ao dia, enquanto a dose de 800 mg deve ser dividida em duas doses diárias de 400 mg de manhã e à noite.

Para os doentes que não conseguem engolir os comprimidos revestidos por película, estes comprimidos podem ser dissolvidos num copo de água ou sumo de maçã. Dissolva o número necessário de comprimidos no volume apropriado da bebida (aproximadamente 50 ml para um comprimido de 100 mg e 200 ml para um comprimido de 400 mg). A suspensão deve ser tomada imediatamente após a dissolução completa do comprimido (comprimidos).

Dosagem para pacientes adultos com LMC

A dose recomendada de Neopax é de 400 mg/dia para pacientes adultos com LMC em fase crônica. A fase crônica da LMC é definida na presença dos seguintes critérios: <15% de blastos no sangue e na medula óssea, basófilos no sangue periférico <20%, plaquetas >100*109/L.

Para pacientes adultos em fase de aceleração, a dose recomendada de Neopax® é de 600 mg por dia.

A fase de aceleração é definida pela presença de qualquer um destes blastos: blastos ≥15% mas <30% no sangue ou e medula óssea, blastos e promielócitos ≥30% no sangue ou medula óssea (desde que blastos <30%), basófilos no sangue periférico ≥20%, plaquetas 100 * 109/l, não associado à terapia.

A dose recomendada de Neopax® para crise blástica é de 600 mg por dia. Uma crise blástica é definida como ≥30% de blastos no sangue ou medula óssea ou doença extramedular diferente de hepatoesplenomegalia.

duração do tratamento. Durante os estudos clínicos, o tratamento com Neopax® continuou até que fossem observados sinais de progressão da doença. O efeito da descontinuação do tratamento após atingir uma resposta citogenética completa não foi estudado.

A questão de aumentar a dose de 400 mg para 600 mg ou 800 mg para pacientes com fase crônica da doença e de 600 mg para no máximo 800 mg (prescrito em 400 mg 2 vezes ao dia) para pacientes em fase de aceleração ou na fase de crise blástica pode ser considerada a ausência de reações adversas graves e neutropenia e trombocitopenia graves não associadas à leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (em qualquer período); falha em obter um efeito satisfatório por parte do sistema sanguíneo após pelo menos 3 meses de tratamento; perda de resposta citogenética previamente alcançada após 12 meses de tratamento, ou perda de resposta hematológica ou citogenética previamente alcançada.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados após a elevação para PS, uma vez que a incidência de efeitos colaterais aumenta com doses mais altas.

Dosagem para LMC em crianças

Ao administrar para crianças ou adolescentes, a área de superfície corporal (mg/m2) deve ser levada em consideração. Uma dose de 340 mg/m2 por dia é recomendada para crianças ou adolescentes com LMC em fase crônica e fase de aceleração (exceder uma dose total de 800 mg). O medicamento pode ser tomado uma vez ao dia ou a dose diária pode ser dividida em duas doses - de manhã e à noite. As doses recomendadas são baseadas na experiência de tratamento de um pequeno número de pacientes pediátricos. Não existe experiência no tratamento de crianças com menos de 2 anos de idade.

Um aumento na dose de 340 mg/m2 para 570 mg/m2 por dia (não exceder uma dose total de 800 mg) é possível para crianças ou adolescentes na ausência de efeitos colaterais graves e neutropenia grave e trombocitopenia, além daqueles associada à leucemia, nas seguintes circunstâncias: progressão da doença (a qualquer momento) incapacidade de obter um efeito satisfatório por parte do sistema sanguíneo após pelo menos 3 meses de tratamento; perda de resposta citogenética previamente alcançada após 12 meses de tratamento, ou perda de resposta hematológica ou citogenética previamente alcançada.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados após o aumento da dose, uma vez que a incidência de efeitos colaterais aumenta com doses mais altas.

Dosagem para LLA Ph-positiva (Ph+) em adultos

A dose recomendada do medicamento Neopaks & registro; para pacientes adultos com Ph+ ALL é de 600 mg por dia.

Os hematologistas no tratamento desta doença devem monitorar a terapia em todas as etapas do atendimento.

Considerando os dados disponíveis, o imatinibe demonstrou ser eficaz e seguro quando administrado na dose de 600 mg por dia em combinação com quimioterapia de indução, agrupamento e retenção em pacientes adultos com LLA Ph+ recém-diagnosticada. A duração da terapia com Neopax® pode variar de acordo com o programa de tratamento escolhido, mas, em geral, o uso mais prolongado do imatinibe tem mostrado melhores resultados da terapia.

Para pacientes adultos com LLA Ph+ recidivante ou resistente, 600 mg por dia como monoterapia é seguro, eficaz e pode ser usado desde que haja sinais de progressão da doença.

Dosagem para LLA Ph-positiva (Ph+) em crianças

A dosagem para crianças deve depender da área de superfície corporal (mg/m2). A dose diária recomendada para crianças com ALL positivo para cromossomo Filadélfia em leucócitos (Ph+ ALL) é de 340 mg/m2 (não exceda a dose diária máxima de 600 mg).

Dosagem para MDS/BCH

A dose recomendada de Neopax® para pacientes adultos com SMD/MPD é de 400 mg por dia.

No único estudo clínico até o momento, o tratamento com imatinibe foi mantido enquanto fossem observados sinais de progressão da doença. No momento da análise com a duração mediana do tratamento foi de 47 meses (24 dias - 60 meses).

Dosagem em HPS e/ou CEL

A dose recomendada de Neopax® para pacientes com HES/CEL é de 100 mg por dia.

O aumento da dose de 100 mg para 400 mg por dia é possível na ausência de reações adversas ou eficácia insuficiente do tratamento.

O tratamento deve ser continuado enquanto a eficácia do medicamento for observada.

Dosagem para pacientes com GIST maligno irressecável e/ou metastático positivo para Kit (CD117) para terapia adjuvante de pacientes adultos com alto risco de recorrência de GIST maligno maligno positivo para Kit (CD117) após ressecção

A dose recomendada de Neopax® para pacientes com GIST maligno inoperável e/ou metastático é de 400 mg por dia.

Existem dados limitados sobre o aumento da dose de 400 mg para 600 ou 800 mg por dia para pacientes com progressão em doses mais baixas.

Durante os ensaios clínicos em pacientes com GIST, o tratamento com imatinibe foi continuado enquanto a progressão da doença fosse observada. No momento da análise, a duração mediana do tratamento era de 7 meses (7 dias-13 meses). O efeito da descontinuação do tratamento após a obtenção de uma resposta não foi estudado.

A dose recomendada de Neopax® em terapia adjuvante para pacientes adultos com A seção GIST é de 400 mg por dia. A duração ideal do tratamento ainda não foi determinada. A duração do tratamento durante o ensaio clínico para estas indicações foi de 36 meses.

Dosagem para dermatofibrossarcoma protuberante inoperável (IDFSO)

A dose recomendada de Neopax® para pacientes com VDFSO é de 800 mg por dia.

Ajuste de dose para reações adversas

Reações adversas não hematológicas

Se ocorrerem reações adversas não hematológicas graves durante o uso de Neopax®, o tratamento deve ser adiado até que a condição melhore. Posteriormente, o tratamento pode ser continuado conforme necessário, dependendo da gravidade da condição anterior.

Se ocorrer um aumento da bilirrubina superior a 3 vezes o limite superior normal estabelecido (LSN) ou transmissores hepáticos superiores a 5 vezes o LSN, o tratamento com imatinibe deve ser adiado até que a bilirrubina retorne a 1,5 vezes menos que o LSN. LSN e o número de transmissores hepáticos em quantidade 2,5 vezes menor que o LSN. O tratamento com imatinibe pode continuar se a dose diária for reduzida. Para adultos, a dose deve ser reduzida de 400 para 300 mg ou de 600 para 400 mg ou de 800 para 600 mg por dia e para crianças ou adolescentes de 340 para 260 mg/m2 por dia.

Reações adversas hematológicas

Com o desenvolvimento de neutropenia grave ou trombocitopenia, recomenda-se reduzir a dose ou interromper o tratamento, conforme indicado. listados na tabela 8.

Tabela 8

Ajuste de dose para neutropenia e trombocitopenia

Grupos especiais de pacientes

Aplicação em pediatria. Não há experiência com o uso de Neopax® em crianças com LMC com idade inferior a 2 anos, bem como em crianças com LLA Ph+ com idade inferior a 1 ano.

A experiência em crianças com MDS/MPD, VDFSO, GIST e HES/CEL é muito limitada.

Segurança e eficácia de imatinibe em crianças com SMD/MPD, DFSP, GISP e HES/CEL (menores de 18 anos) não b foram verificados em ensaios clínicos. Os dados publicados estão disponíveis, mas as recomendações de dosagem não podem ser desenvolvidas.

Insuficiência hepática. O imatinibe é metabolizado principalmente pelo fígado. Pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave devem tomar a dose mínima recomendada de 400 mg por dia. Em caso de má tolerância, a dose pode ser reduzida.

Tabela 9

Classificação da disfunção hepática

VMN é o limite superior do normal.

AST - aspartato aminotransferase.

Insuficiência renal. Em pacientes com disfunção renal ou em diálise, a dose inicial deve ser a dose mínima recomendada de 400 mg por dia. No entanto, as medidas terapêuticas nesses pacientes são recomendadas para serem realizadas com cuidado. Em caso de intolerância ao medicamento, a dose pode ser reduzida. Se o medicamento for bem tolerado, em caso de eficácia insuficiente, a dose pode ser aumentada.

Pacientes idosos. A farmacocinética do imatinibe em idosos não foi especificamente estudada. Entre os pacientes adultos que participaram de estudos clínicos, que incluíram mais de 20% dos pacientes com mais de 65 anos, não foram observadas diferenças significativas relacionadas à idade na farmacocinética. Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes idosos.

Crianças

Não há experiência com o uso de Neopax® em crianças com LMC com idade inferior a 2 anos, bem como em crianças com LLA Ph+ com idade inferior a 1 ano.

A experiência em crianças com MDS/MPD, VDFSO, GISP e HES/CEL é muito limitada.

A segurança e eficácia do imatinibe em crianças com SMD/MPD, DFSP, GIST e HES/CEL (menores de 18 anos) não foram testadas em ensaios clínicos. Os dados publicados estão disponíveis, mas as recomendações de dosagem não podem ser desenvolvidas.

Overdose

A experiência com doses superiores à dose terapêutica recomendada é limitada. Relatos isolados de superdose de imatinibe foram relatados espontaneamente ou foram publicados. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado e deve ser instituído tratamento sintomático adequado. Em geral, as consequências desses casos foram relatadas como "melhora" ou "recuperação".

adultos

1800-3200 mg (3200 mg por dia durante 6 dias): fraqueza, mialgia, aumento da creatina fosfoquinase, aumento da bilirrubina, dor gastrointestinal.

6400 mg (único): um caso em que o paciente apresentou náuseas, vômitos, dor abdominal, febre, inchaço facial, diminuição da contagem de neutrófilos, níveis elevados de transaminases.

De 8 a 10 g (uma vez): Vômitos e dor ao longo do trato gastrointestinal foram relatados.

Crianças

Um menino de 3 anos apresentou vômitos, diarreia e anorexia após uma dose única de 400 mg, e outro menino de 3 anos após uma dose única de 980 mg apresentou diminuição no número de leucócitos e diarreia.

Em caso de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado e deve ser instituído tratamento de suporte adequado.

Reações adversas

As reações adversas, que foram relatadas com mais frequência do que em casos isolados, estão listadas abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência. As categorias de frequência são definidas em uma escala: muito comum (≥1/10), comum (≥1/100, <1/10), incomum (≥1/1000, <1/100), raramente comum (≥1/10000 < 1/1000), muito raro (<1/10000), frequência desconhecida (não pode ser Estimo de acordo com os dados disponíveis).

Dentro de cada categoria de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 10

Reações adversas em estudos clínicos

*Esses tipos de reações foram relatados principalmente na experiência pós-comercialização com imatinibe. Estes incluem relatos de casos espontâneos, bem como eventos adversos graves que foram observados em estudos de longo prazo, programas de acesso estendido, estudos de farmacologia clínica e estudos experimentais de uso off-label. Como essas reações foram observadas em populações de tamanho incerto, nem sempre é possível determinar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com o uso de imatinibe.

1 mensagens de pneumonia ocorreram com mais frequência em pacientes com LMC transformável e em pacientes com tumores estromais gastrointestinais.

2 Cefaléia tem sido mais comumente relatada em pacientes com tumores estromais gastrointestinais.

3 Com base em pacientes por ano, a disfunção cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, foi mais comum em pacientes com LMC transformável do que em LMC crônica.

4 A sensação de rubor foi observada com mais frequência em pacientes com tumores estromais gastrointestinais e sangramento (hematomas, hemorragias) - em pacientes com tumores estromais gastrointestinais e CML transformável (CML-AR e CML VS).

5 Os derrames pleurais foram relatados com mais frequência em pacientes com tumores estromais gastrointestinais e pacientes com LMC transformável (CML-AR e CML-VS) do que em pacientes com LMC crônica.

6+7 Dor abdominal e sangramento gastrointestinal foram comuns em pacientes com tumores estromais gastrointestinais.

8 Alguns casos fatais de insuficiência hepática e necrose hepática foram relatados.

9 Dor musculoesquelética durante ou após o tratamento com imatinibe foi observada em estudos pós-comercialização.

10 Dor musculoesquelética e reações relacionadas foram observadas com mais frequência em pacientes com LMC do que em pacientes com tumores estromais gastrointestinais.

11 Casos fatais foram relatados em pacientes com doença avançada, infecções graves, neutropenia grave e outras doenças graves comorbidades conhecidas.

Alterações nos parâmetros laboratoriais

Hematologia

Na LMC, citopenias, especialmente neutropenia e trombocitopenia, foram consistentemente relatadas em todos os estudos, sugerindo uma maior incidência em altas doses ≥750 mg (estudos de Fase I). No entanto, o aparecimento de citopenia também depende claramente do estágio da doença, a frequência de neutropenia de grau 3 e 4 (contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/l) e trombocitopenia (contagem de plaquetas <50 x 109/l) é de aproximadamente 4 -6 vezes maior na fase crise blástica e na fase de aceleração (59-64% e 44-63% para neutropenia e trombocitopenia, respectivamente) em comparação com pacientes com LMC recém-diagnosticada na fase crônica (16,7% - neutropenia e 8,9% trombocitopenia ). Em LMC de fase crônica recentemente diagnosticada, neutropenia de grau 4 (contagem absoluta de neutrófilos <0,5 x 109/L) e trombocitopenia (contagem de plaquetas <10 x 109/L) foram observadas em 3,6% e <1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios de neutropenia e trombocitopenia geralmente varia de 2 a 3 semanas e 3 a 4 semanas, respectivamente. Essas reações geralmente podem ser controladas por redução da dose ou descontinuação temporária do tratamento com imatinibe, mas apenas em casos raros pode ser necessário descontinuar permanentemente o tratamento. Em crianças com LMC, citopenias de grau 3 ou 4 foram manifestações comuns de toxicidade, incluindo tropenia, trombocitopenia e anemia. Eles são predominantemente observados durante os primeiros meses de terapia.

Em um estudo em pacientes com GISTs irressecáveis e/ou metastáticos, anemia de grau 3 e 4 foi relatada em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, o que pode estar associado ao próprio sangramento gastrointestinal ou tumoral, pelo menos em alguns desses pacientes. Neutropenia de grau 3 e 4 foi relatada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia de grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum dos pacientes apresentou trombocitopenia de grau 4. A diminuição do número de leucócitos e neutrófilos ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas de terapia com valores relativamente estáveis após isso.

Bioquímica

Um aumento significativo no nível de transaminases (<5%) ou bilirrubina (<1%) foi observado em pacientes com LMC e geralmente foi corrigido pela redução da dose ou interrupção da terapia (a duração média desses episódios foi de aproximadamente uma semana). O tratamento foi descontinuado permanentemente devido a parâmetros laboratoriais hepáticos anormais em menos de 1% dos pacientes com LMC. Pacientes com GIST (estudo B2222) apresentaram elevações nos níveis 3 e 4 de ALT (alanina aminotransferase) (6,8%) e níveis 3 e 4 de AST (aspartato aminotransferase) (4,8%). Um aumento no nível de bilirrubina foi observado em menos de 3% dos casos.

Casos de g citolítica e colestática hepatite, além de insuficiência hepática, às vezes fatal, inclusive em um paciente que usou altas doses de paracetamol.

Descrição de reações adversas individuais

Reativação da hepatite B

A reativação da hepatite B foi registrada em pacientes após tomar um inibidor de tirosina quinase (TKI) BCR-ABL. Em alguns casos, isso causou insuficiência hepática aguda ou hepatite fulminante, exigindo transplante de fígado ou morte.

Relatar Suspeitas de Reações Adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante. Isso permite o monitoramento contínuo da relação benefício/risco do medicamento. Informações sobre quaisquer suspeitas de reações adversas devem ser enviadas de acordo com os requisitos legais.

Em pacientes com estágios tardios de neoplasias malignas, várias condições patológicas concomitantes são possíveis, o que dificulta o estabelecimento de uma relação causal de reações adversas devido à variedade de sintomas associados à doença de base, sua progressão e administração paralela de vários medicamentos .

Em estudos clínicos de LMC, a descontinuação do medicamento devido a reações adversas relacionadas ao medicamento foi observada em 2,4% dos pacientes com um primeiro diagnóstico, em 4% dos pacientes com fase crônica tardia com não resposta eficácia da terapia com interferon, em 4% dos pacientes na fase de aceleração após terapia ineficaz com interferon e em 5% dos pacientes durante uma crise blástica após terapia ineficaz com interferon. No caso de GIST, o medicamento do estudo foi descontinuado devido a reações adversas relacionadas ao medicamento em 4% dos pacientes.

As reações adversas foram semelhantes para quase todas as indicações, exceto para duas. Em pacientes com LMC, observou-se maior frequência de mielossupressão em comparação com pacientes com GIST, o que provavelmente está associado à doença de base. Em um estudo em pacientes com GISTs irressecáveis e/ou metastáticos, 7 (5%) pacientes apresentaram sangramento gastrointestinal 3/4 em uma escala de critérios de toxicidade (3 pacientes), sangramento intratumoral (3 pacientes) ou ambos (1 paciente). A localização gastrointestinal de tumores pode ser uma fonte de sangramento gastrointestinal. O sangramento gastrointestinal e tumoral pode ser fatal e, às vezes, fatal. As reações adversas relacionadas ao medicamento mais comuns (≥10%) em ambos os casos foram náusea leve, vômito, diarreia, dor abdominal, fadiga, mialgia, cãibras musculares e erupção cutânea. Edema superficial foi frequentemente relatado em todos os estudos e foi predominantemente descrito como edema periorbitário ou de membros inferiores. No entanto, esses edemas raramente eram graves e corrigidos com diuréticos, outros agentes de suporte ou reduzindo para zy imatinib.

Quando o imatinibe foi combinado com altas doses de quimioterapia em pacientes Ph+ ALL, foi observada toxicidade hepática transitória na forma de aumento dos níveis de transaminases e hiperbilirrubinemia. Dados os dados de segurança limitados, as reações adversas relatadas em crianças até o momento são comparáveis ao perfil de segurança em pacientes adultos com Ph+ ALL. O perfil de segurança para crianças com Ph+ ALL é muito limitado, mas não foram identificados novos problemas de segurança.

Várias reações adversas, como pleurisia, ascite, edema pulmonar e rápido ganho de peso com ou sem edema superficial, podem ser geralmente definidas como retenção de líquidos. Essas reações geralmente podem ser controladas com diuréticos e descontinuação temporária de imatinibe e outras medidas de suporte apropriadas. No entanto, algumas dessas reações podem ser graves ou potencialmente fatais, alguns dos pacientes com uma crise blástica e uma história clínica complexa de derrame pleural, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal morreram. Em ensaios clínicos pediátricos, não foram feitas conclusões separadas em relação à segurança.

Melhor antes da data

3 anos.

Condições de armazenamento

Este medicamento não requer condições especiais de conservação.

Manter fora do alcance das crianças.

Pacote

Para uma dosagem de 100 mg:

10 comprimidos em um blister ; 1, 6 ou 12 blisters em caixa de cartão.

Para uma dosagem de 400 mg:

10 comprimidos em blister, 1, 3 ou 6 blisters em caixa de cartão.

Categoria de férias

Por prescrição.

Fabricante

Krka, d.d., Novo mesto, Eslovênia.

Localização do fabricante e endereço do local de negócios

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovênia.

Fabricante

KRKA-PHARMA d.o.o., Croácia.

Localização do fabricante e endereço do local de negócios

V. Holevtsa 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croácia.