Comprar Letrozol Online
- Propriedades farmacológicas
- Indicações
- Contra-indicações
- Interação com outros medicamentos e outras formas de interação
- Dosagem e Administração
- Overdose
- Reações adversas
- Melhor antes da data
- Condições de armazenamento
- Diagnóstico
- Análogos recomendados
- Nomes comerciais
LETROZOL KRKA
Composto:
princípio ativo: letrozol;
1 comprimido revestido por película contém 2,5 mg de letrozol;
excipientes: lactose mono-hidratada, amido de milho, hipromelose, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico (tipo A), dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio;
revestimento de película: hipromelose, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro amarelo (E 172), polietilenoglicol 400, talco, água purificada.
Forma de dosagem
Comprimidos revestidos por película.
O propriedades físicas e químicas básicas: redondo, biconvexo, liso em ambos os lados, comprimidos amarelos, revestidos por película.
Grupo farmacoterapêutico
Meios usados para terapia hormonal. Antagonistas hormonais e agentes similares. inibidores de aromatase. Letrozol. Código ATC L02BG04.
Propriedades farmacológicas
Farmacodinâmica.
O letrozol é um fármaco anticancerígeno não esteróide inibidor da aromatase (inibidor da biossíntese do estrogênio).
Nos casos Femara preço em que o crescimento do Femara compra tecido tumoral depende da presença de estrogênios, a eliminação do efeito estimulante mediado por eles é um pré-requisito para suprimir o crescimento do tumor. Em mulheres na pós-menopausa, os estrogênios são formados principalmente com a participação da enzima aromatase, que converte os andrógenos sintetizados nas glândulas adrenais (principalmente androstenediona e testosterona) em estrona (E1) e estradiol (E2). Portanto, por inibição específica da enzima aromatase, pode ser alcançada a supressão da biossíntese de estrogênio em tecidos periféricos e tecido tumoral.
O letrozol inibe a aromatase por ligação competitiva à subunidade heme do citocromo P450 desta enzima, o que leva a uma diminuição na biossíntese de estrogênio em todos os tecidos.
Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, uma dose única de letrozol, que é de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg, reduz o nível de estrona e estradiol no soro sanguíneo (em comparação com a linha de base em igual) em 75–78% e 78%, respectivamente. A redução máxima é alcançada após 48-78 horas.
Em mulheres com câncer de mama avançado na pós-menopausa, o uso diário de letrozol na dose de 0,1 mg a 5 mg reduz os níveis plasmáticos de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75-95% da linha de base. Ao usar o medicamento na dose de 0,5 mg ou mais, em muitos casos, as concentrações de estrona e sulfato barato Femara de estrona estão abaixo do limite de sensibilidade do método usado para determinar os hormônios. Isso indica que, com a ajuda dessas doses da droga, é alcançada uma inibição mais pronunciada da síntese de estrogênio. A supressão de estrogênio foi mantida durante todo o tratamento em todas as pacientes.
O letrozol é um inibidor altamente específico da atividade da aromatase. A violação da síntese de hormônios esteróides nas glândulas supra-renais não foi detectada. Em pacientes pós-menopáusicas tratadas com letrozol na dose diária de 0,1-5 mg, não foram detectadas alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH e atividade da renina. A realização de um teste de estimulação com ACTH após 6 e 12 semanas de terapia com letrozol na dose diária de 0,1 mg 0,25 mg 0,5 mg 1 mg 2,5 mg e 5 mg não revelou qualquer diminuição perceptível na síntese de aldosterona ou cortisol. Assim, não há necessidade de prescrever glicocorticóides e mineralocorticóides.
Em mulheres pós-menopáusicas saudáveis depois de solteiras O uso repetido de letrozol nas doses de 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg não revelou alterações na concentração de andrógenos (androstenediona e testosterona) no plasma sanguíneo. Em pacientes na pós-menopausa que receberam letrozol em uma dose diária de 0,1 mg a 5 mg, também não foram observadas alterações no nível de androstenediona no plasma sanguíneo. Tudo isso indica que o bloqueio da biossíntese do estrogênio não leva ao acúmulo de andrógenos, que são precursores dos estrogênios. Em pacientes tratados com letrozol, não houve alterações nas concentrações de hormônios luteinizantes e folículo-estimulantes no plasma sanguíneo, e não houve alterações na função tireoidiana, que foi avaliada pelos níveis de hormônio estimulante da tireoide, T4 e T3 .
Farmacocinética.
Sucção
O letrozol é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrointestinal (a biodisponibilidade média é de 99,9%). A alimentação reduz ligeiramente a taxa de absorção (o tempo médio para atingir a concentração máxima de letrozol no sangue (tmax ) é de 1 hora ao tomar o medicamento com o estômago vazio e 2 horas quando tomado com alimentos; o valor médio da concentração máxima de letrozol no sangue (Cmáx ) é de 129 ± 20 3 nmol / l quando tomado com o estômago vazio e 98,7 ± 18,6 nmol / l - quando tomado com alimentos), porém, o grau de absorção do letrozol (quando avaliado pelo área sob a curva concentração-tempo) não muda. Pequenas mudanças na velocidade de sucção são considerados sem importância clínica, portanto letrozol pode ser tomado com ou sem alimentos.
Distribuição
A ligação do letrozol às proteínas plasmáticas é de cerca de 60% (principalmente com albumina - 55%). A concentração de letrozol em eritrócitos é quase 80% do seu nível no plasma sanguíneo. Após a administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14 C, aproximadamente 82% da radioatividade no plasma foi devida à substância ativa inalterada. Portanto, a exposição sistêmica aos metabólitos do letrozol é baixa. O letrozol é rápida e amplamente distribuído nos tecidos. O volume de distribuição durante o período de equilíbrio atinge aproximadamente 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo e excreção
O letrozol é amplamente metabolizado no metabólito carbinol farmacologicamente inativo (principal via de eliminação). A depuração metabólica do letrozol (CLm ) é de 2,1 l/h, que é inferior ao valor do fluxo sanguíneo hepático (cerca Femara Portugal de 90 l/h). Verificou-se que as isoenzimas CYP3A4 e CYP2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol em seu metabólito. A formação de um pequeno número de outros metabólitos ainda não identificados, bem como a excreção do fármaco inalterado na urina e nas fezes, desempenham apenas um papel menor na eliminação total do letrozol. Dentro de 2 semanas após a administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14 C a voluntárias saudáveis na pós-menopausa, 88,2 ± 7,6% de p foi detectado na urina. radioatividade, nas fezes - 3,8 ± 0,9%. Pelo menos 75% da radioatividade detectada na urina até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose de letrozol) foi devido a conjugados glicuronídeos do metabólito carbinol, cerca de 9% a dois outros metabólitos não identificados e 6% - letrozol inalterado.
A meia-vida plasmática terminal estimada é de aproximadamente 2-4 dias. Após uma dose diária de 2,5 mg, a concentração de equilíbrio de letrozol é atingida em 2-6 semanas, embora seja aproximadamente 7 vezes maior do que após uma dose única da mesma dose. Ao mesmo tempo, o valor da concentração de equilíbrio é 1,5 a 2 vezes maior que o valor da concentração de equilíbrio, o que pode ser previsto com base em cálculos baseados nos valores registrados após a ingestão de uma única dose do medicamento. Isso indica que a farmacocinética do letrozol na dose diária de 2,5 mg é um tanto não linear. Uma vez que a concentração de equilíbrio de letrozol é mantida durante o tratamento por um longo período de tempo, pode-se concluir que não há acúmulo de letrozol.
Linearidade/Não linearidade
A farmacocinética do letrozol foi proporcional à dose após doses orais únicas de até 10 mg (intervalo de dose de 0,01 a 30 mg) e após doses diárias de até 1,0 mg (intervalo de dose de 0,1 a 5 mg). Após uma única dose oral 30 mg, houve um ligeiro mas mais do que aumento proporcional à dose na AUC. Ao usar doses diárias de 2,5 e 5 mg, o valor da AUC aumentou aproximadamente 3,8 e 12 vezes em vez de 2,5 e 5 vezes, respectivamente, quando comparado com uma dose de 1,0 mg/dia. Assim, a dose recomendada de 2,5 mg/dia pode ser a dose limite na qual a desproporcionalidade se torna visível, enquanto na dose de 5 mg/dia a desproporcionalidade se torna mais pronunciada. A desproporção da dose é provavelmente o resultado da saturação dos processos metabólicos de excreção. As concentrações de estado estacionário foram alcançadas após 1–2 meses para todos os regimes de dosagem estudados (0,1–5,0 mg por dia).
Farmacocinética em grupos selecionados de pacientes
A farmacocinética do letrozol é independente da idade.
Em um estudo envolvendo 19 voluntários com estado variado da função renal (a depuração da creatinina em 24 horas variou de 9 a 116 ml/min), observou-se que a farmacocinética do letrozol não se alterou após a administração de uma dose única de 2,5 mg. Além disso, o estudo acima mencionado avaliou o efeito da disfunção renal no letrozol, uma análise covariável foi realizada com base nos dados de dois estudos principais (estudo AR/BC2 e AR/BC3). A depuração estimada da creatinina (intervalo no estudo AR/BC2: 19–187 ml/min; no estudo AR/BC3: 10–180 ml/min) não mostrou uma associação estatisticamente significativa com os níveis mínimos. letrozol no plasma no estado estacionário (Cmin ). Além disso, os dados dos estudos AR/BC2 e AR/BC3 de câncer de mama metastático de segunda linha não mostraram efeito negativo do letrozol na depuração da creatinina ou piora da função renal.
Assim, o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina ≥ 10 ml / min) não é necessário. Informações sobre pacientes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <10 ml/min) são limitadas.
Em um estudo semelhante realizado em voluntários com uma variedade de estados de função hepática, verificou-se que em indivíduos com insuficiência hepática moderadamente grave (Child-Pugh classe B), a área média sob a curva concentração-tempo (AUC) era 37% maior do que em voluntários saudáveis, mas manteve-se dentro do intervalo de valores observados em indivíduos sem insuficiência hepática. Em um estudo da farmacocinética de uma dose única em 8 pacientes com cirrose hepática e comprometimento grave de sua função (classe C na escala de Child-Pugh), um aumento na AUC em 95% e t½ em 187%, respectivamente , foi observado em comparação com voluntários saudáveis. Assim, níveis mais elevados de letrozol são esperados em pacientes com câncer de mama e disfunção hepática grave do que em pacientes sem disfunção hepática grave. Portanto, Letrozol CRKA deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento grave. m função hepática, levando em consideração a relação benefício/risco para cada paciente individual.
Características clínicas
Indicações- Terapia adjuvante para câncer de mama em estágio inicial hormônio-positivo em mulheres na pós-menopausa.
- Terapia adjuvante estendida para câncer de mama dependente de hormônio invasivo em mulheres na pós-menopausa que receberam anteriormente terapia adjuvante padrão com tamoxifeno por 5 anos.
- Terapia de primeira linha para câncer de mama avançado dependente de hormônio em mulheres na pós-menopausa.
- Tratamento de formas avançadas de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa (natural ou induzida artificialmente) após recorrência ou progressão da doença, que receberam terapia antiestrogênica anterior.
- Terapia neoadjuvante em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama hormônio positivo e HER-2 negativo que não são elegíveis para quimioterapia e não são elegíveis para cirurgia de emergência.
A eficácia do medicamento para pacientes com câncer de mama hormônio negativo não foi comprovada.
Contra-indicações- Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outro componente da droga.
- Status endócrino característico do período pré-menopausa.
- Gravidez, período de lactação.
- Contra-indicado em mulheres em idade reprodutiva.
Interação com outros medicamentos e outras formas de interação Metabolismo de letrozol ocorre em parte com a participação de CYP2A6 e CYP3A4. A cimetidina (um fraco inibidor não específico das enzimas CYP450) não afeta as concentrações plasmáticas de letrozol. O efeito de potenciais inibidores do CYP450 é desconhecido.
Até o momento, não há experiência clínica com o uso de letrozol em combinação com estrogênios ou outras drogas anticancerígenas além do tamoxifeno. Tamoxifeno, outros medicamentos antiestrogênicos ou medicamentos contendo estrogênio podem neutralizar a ação farmacológica do letrozol. Além disso, foi comprovado que no caso de uso simultâneo de tamoxifeno e letrozol, as concentrações plasmáticas de letrozol são significativamente reduzidas. O uso simultâneo de letrozol com tamoxifeno, antagonistas de estrogênio ou estrogênios deve ser evitado.
In vitro, o letrozol inibe as isoenzimas do citocromo P450 - CYP2A6 e moderadamente a CYP2C19, mas o significado clínico deste fenômeno é desconhecido. No entanto, deve-se ter cautela ao usar letrozol concomitantemente com medicamentos cuja excreção depende principalmente dessas enzimas com uma faixa terapêutica estreita (como fenitoína, clopidrogel).
Recursos do aplicativo.
Função renal prejudicada
Não há dados sobre o uso do medicamento Letrozole CRKA para o tratamento de pacientes com depuração de creatinina <10 ml / min. Educaçao Fisica antes de prescrever o medicamento a esses pacientes, o risco potencial e o efeito esperado do tratamento devem ser avaliados.
disfunção hepática
Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), a exposição sistêmica e a meia-vida do letrozol são aproximadamente duas vezes mais longas do que em uma pessoa saudável. Esses pacientes requerem um monitoramento mais cuidadoso.
Efeito nos ossos
Uma vez que Letrozol CRKA é um potente agente redutor de estrogênio, em terapia adjuvante e adjuvante estendida com Letrozol CRKA em mulheres com histórico de osteoporose e/ou fraturas ou que apresentam risco aumentado de desenvolver osteoporose, a densidade mineral óssea deve ser avaliada antes de iniciar tratamento durante o tratamento e após a conclusão do tratamento com letrozol. No cenário adjuvante, um regime sequencial (letrozol por 2 anos seguido de mudança para tamoxifeno por 3 anos) também deve ser considerado, dependendo do perfil de segurança do paciente.
estado de menopausa
Em pacientes com estado de menopausa incerto, é necessário determinar os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol antes de iniciar o tratamento com Letrozol CRKA. Somente mulheres com estado endócrino pós-menopausa devem tomar Letrozol CRKA.
Outras reservas
Evite simultâneo uso do medicamento Letrozol CRKA e tamoxifeno, outros antagonistas do estrogênio ou medicamentos contendo estrogênio, uma vez que essas substâncias podem neutralizar a ação farmacológica do letrozol.
Uma vez que os comprimidos contêm lactose, Letrozol CRKA não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.
Uso durante a gravidez ou lactação.
Mulheres no estado de perimenopausa ou mulheres em idade reprodutiva
Letrozol CRKA só deve ser usado em mulheres com estado de pós-menopausa bem estabelecido. Existem relatos pós-comercialização de abortos espontâneos ou anomalias congênitas em recém-nascidos cujas mães tomaram este medicamento. Dados os relatos de recuperação da função ovariana em mulheres durante o tratamento com Letrozol CRKA, apesar de um claro estado de pós-menopausa no início da terapia, o médico, se necessário, deve discutir o uso de contraceptivos com a paciente.
Gravidez
Com base na experiência com a droga em humanos, incluindo casos isolados de malformações congênitas (fusão labial, genitália externa do tipo intermediário), sabe-se que letrozol pode causar malformações congênitas se usado durante a gravidez. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Prepa letrozol CRKA é contra-indicado durante a gravidez.
Lactação
Não se sabe se letrozol e seus metabólitos são excretados no leite materno. Um risco para o recém-nascido e o lactente não pode ser excluído.
Letrozol CRKA é contra-indicado durante a amamentação.
Fertilidade
A ação farmacológica do letrozol é reduzir a produção de estrogênio pela inibição da aromatase. Em mulheres na pré-menopausa, a inibição da síntese de estrogênio leva a um aumento correspondente no nível de gonadotrofinas (LH, FSH). Um aumento nos níveis de FSH, por sua vez, estimula o crescimento do folículo, o que pode induzir a ovulação.
A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou operar outros mecanismos.
O efeito de Letrozole Krka na capacidade de dirigir veículos e trabalhar com mecanismos é insignificante. Como fraqueza geral e tontura, bem como em alguns casos sonolência, foram observadas durante o tratamento com a droga, recomenda-se cautela ao dirigir veículos ou trabalhar com mecanismos.
Dosagem e Administração
Adultos, incluindo pacientes idosos. A dose recomendada de Letrozol CRKA é de 2,5 mg uma vez ao dia. Na terapia adjuvante e adjuvante estendida, o tratamento com Letrozol CRKA deve ser continuado por 5 anos ou até a recorrência da doença.
Em pacientes com metástases, o tratamento com Letrozol CRKA deve ser continuado até que os sinais de progressão da doença se tornem aparentes. No cenário de tratamento adjuvante, a possibilidade de usar um regime de terapia sequencial (letrozol por 2 anos seguido de mudança para tamoxifeno por 3 anos) também deve ser considerada.
No cenário de tratamento neoadjuvante, a terapia com Letrozol CRKA deve ser continuada por 4-8 meses para alcançar a redução ideal do tumor. Se a resposta ao tratamento for insuficiente, a terapia com Letrozol CRKA deve ser descontinuada e a cirurgia eletiva e/ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.
Para pacientes idosos, o ajuste da dose do medicamento não é necessário.
Crianças. Para o tratamento de crianças, o medicamento não é usado. A segurança e eficácia de Letrozol CRKA em crianças não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados, portanto, recomendações de dosagem não podem ser feitas.
Pacientes com disfunção hepática e/ou renal. Para pacientes com danos hepáticos leves a moderados (Child-Pugh classes A e B) ou danos renais (depuração de creatinina ³ 10 ml / min), o ajuste da dose do medicamento não é necessário. Os dados disponíveis sobre doentes com insuficiência renal com depuração da creatinina <10 ml/min ou insuficiência hepática grave são insuficientes. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) requerem cuidado observação.
Modo de aplicação
Letrozol CRKA é tomado por via oral, independentemente da ingestão de alimentos, uma vez que os alimentos não afetam o grau de absorção.
A dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se o paciente se lembrar pouco antes da próxima dose (2 a 3 horas antes), a dose esquecida não deve ser tomada e a próxima dose deve ser tomada conforme programado. Não deve ser tomada uma dose dupla, uma vez que foi observada uma exposição sistémica superior à proporcional quando se toma uma dose diária superior aos 2,5 mg recomendados.
Crianças.
O medicamento é usado em crianças, pois a eficácia e a segurança do medicamento nessa categoria de pacientes não foram estudadas em ensaios clínicos.
Overdose
Casos isolados de superdose de letrozol foram relatados.
O tratamento específico para superdosagem é desconhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Reações adversas
A frequência das reações adversas do letrozol foi determinada principalmente com base nos dados obtidos durante os ensaios clínicos.
Em quase 1/3 dos pacientes tratados com letrozol para condições metastáticas e neoadjuvantes, e em quase 80% dos pacientes em terapia adjuvante e terapia adjuvante estendida, foram observadas reações adversas. A maioria das reações adversas ocorreu durante as primeiras semanas de tratamento. EU.
As reações adversas mais comumente relatadas em relatórios de ensaios clínicos foram ondas de calor, hipercolesterolemia, artralgia, náusea, aumento da sudorese e fadiga.
Reações adversas importantes que podem ocorrer durante o tratamento com Letrozol CRKA incluem eventos musculoesqueléticos, como osteoporose e/ou fraturas ósseas, e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A frequência dessas reações adversas é mostrada na Tabela 1.
A frequência de reações adversas baseia-se principalmente em dados obtidos de ensaios clínicos.
Os efeitos colaterais listados na Tabela 1 foram observados durante os ensaios clínicos e o uso pós-comercialização de letrozol.
As reações adversas são listadas por frequência de ocorrência, com as mais comuns listadas primeiro. Ao avaliar a frequência de ocorrência de várias reações adversas, foram usadas as seguintes gradações: muito frequentemente - ≥10%, frequentemente - de ≥1% a <10%, infrequentemente - de ≥0,1% a <1%, raramente - de ≥ 0,01% até <0,1%, muito raramente - <0,01%; frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
tabela 1
Frequência Reações adversas Infecções e infestações Raramente infecções urinárias sistema de divisão Neoplasias benignas, malignas e inexplicadas, incluindo cistos e pólipos Raramente Dor em focos tumorais (1) Do sangue e do sistema linfático Raramente Leucopenia Do lado do sistema imunológico Frequência desconhecida Reações anafiláticas Distúrbios metabólicos Muitas vezes Hipercolesterolemia Muitas vezes Anorexia, aumento do apetite Transtornos Mentais, Desordem Mental Muitas vezes Depressão Raramente Ansiedade (incluindo nervosismo), irritabilidade Do lado do sistema nervoso Muitas vezes Dor de cabeça, tontura Raramente Sonolência, insônia, comprometimento da memória, disestesia (incluindo parestesia, hipoestesia), alteração do paladar, acidente vascular cerebral, síndrome do túnel do carpo Dos órgãos da visão Raramente Catarata, irritação ocular, visão turva Do lado do coração Raramente Palpitações (1) , taquicardia, casos de isquemia miocárdica (incluindo o aparecimento ou agravamento e curso de angina pectoris, angina pectoris requerendo intervenção cirúrgica, infarto do miocárdio e isquemia miocárdica) Distúrbios vasculares Muitas vezes ondas de calor Muitas vezes Hipertensão arterial Raramente Tromboflebite (incluindo tromboflebite de veias superficiais e profundas) Raramente Embolia pulmonar, trombose arterial, infarto cerebrovascular Do sistema respiratório, distúrbios torácicos e do mediastino Raramente Falta de ar, tosse Do trato gastrointestinal Muitas vezes Náusea, vômito, dispepsia (1) , constipação, diarreia, dor abdominal Raramente Estomatite (1) , boca seca Do sistema hepatobiliar Raramente Enzimas hepáticas elevadas Frequência desconhecida Hepatite Da pele e tecido subcutâneo Muitas vezes Aumento da transpiração Muitas vezes Alopecia, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea eritematosa, maculopapular, psoriática e vesicular), pele seca Raramente Coceira, urticária Frequência desconhecida Necrólise epidérmica tóxica multiforme eritema, angioedema Do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo Muitas vezes artralgia Muitas vezes Dor muscular, dor óssea (1) , osteoporose, fraturas ósseas Raramente Artrite Frequência desconhecida Síndrome do dedo em gatilho Do sistema urinário e rins Raramente Aumento da frequência de micção Do sistema reprodutivo e das glândulas mamárias Muitas vezes sangramento vaginal Raramente Corrimento ou secura vaginal, dor nas mamas Distúrbios gerais e reações no local da injeção Muitas vezes Fadiga (incluindo astenia, mal-estar) Muitas vezes edema periférico Raramente Febre, membranas mucosas secas, sensação de sede, edema generalizado Enquete Muitas vezes Ganho de peso Raramente Perda de peso
(1) Somente no tratamento de doença metastática.
A frequência de alguns efeitos colaterais diferiu significativamente no cenário do tratamento adjuvante.
mesa 2
Adjuvante letrozol versus tamoxifeno sozinho: eventos adversos com taxas significativamente diferentes
Reações adversas indesejadas Letrozol, frequência de eventos Tamoxifeno, frequência de eventos N=2448 N=2447 Durante o tratamento (mediana 5 anos) A qualquer momento após a randomização (mediana de 8 anos) Durante o tratamento (mediana 5 anos) A qualquer momento após a randomização (mediana de 8 anos) ossos quebrados 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporose 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Eventos tromboembólicos 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% infarto do miocárdio 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplasia endometrial/câncer endometrial 0,2% 0,4% 2,3% 2,9%
Observação. Durante o tratamento - inclui 30 dias após a última dose. A qualquer momento - incluindo o período de acompanhamento após o término ou retirada do tratamento experimental.
A diferença foi determinada pela razão de risco e intervalos de confiança de 95%.
Tabela 3
Tratamento sequencial versus monoterapia com letrozol: indesejável fenômenos cuja frequência diferiu significativamente
Reações adversas monoterapia com letrozol Letrozol > Tamoxifeno Tamoxifeno - > Letrozol N=1535 N=1527 N=1541 5 anos 2 anos->3 anos 2 anos->3 anos fraturas ósseas 10,0% 7,7%* 9,7% Distúrbios proliferativos do endométrio 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercolesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* ondas de calor 37,6% 41,7%** 43,9%** sangramento vaginal 6,3% 9,6%** 12,7%**
* Significativamente menor do que no grupo de monoterapia com letrozol.
** Significativamente maior do que no grupo de monoterapia com letrozol.
Observação. O período de notificação inclui o período de tratamento ou 30 dias após a interrupção do tratamento.
Descrição de reações adversas individuais
Reações adversas do coração
No contexto do tratamento adjuvante, além dos dados apresentados na Tabela 2, foram relatados os seguintes efeitos colaterais com letrozol e tamoxifeno, respectivamente (com duração média de tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina pectoris com necessidade de tratamento cirúrgico ( 1,0% vs. 1,0%); cardíaco ª insuficiência (1,1% vs. 0,6%); hipertensão arterial (5,6% versus 5,7%); acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (2,1% vs. 1,9%).
No cenário adjuvante estendido, os seguintes eventos adversos foram relatados com letrozol (duração mediana do tratamento 5 anos) e placebo (duração mediana do tratamento 3 anos), respectivamente: angina pectoris requerendo tratamento cirúrgico (0,8% vs 0,6%); angina recém-diagnosticada ou piora da angina (1,4% vs. 1,0%); infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); eventos tromboembólicos* (0,9% vs. 0,3%); acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório* (1,5% vs. 0,8%).
A frequência de eventos indicados por * foi estatisticamente significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Reações adversas do sistema musculoesquelético
Os dados de segurança para o sistema musculoesquelético obtidos nas condições de tratamento adjuvante são apresentados na tabela 2.
Sob tratamento adjuvante prolongado, fraturas ósseas ou osteoporose foram observadas em um número estatisticamente significativo de pacientes no grupo letrozol (fraturas ósseas 10,4% e osteoporose 12,2%) do que em pacientes no grupo placebo (5,8% e 64%, respectivamente). A duração mediana do tratamento foi de 5 anos para o letrozol em comparação com 3 anos para o placebo.
Melhor antes da data
3 anos.
Condições de armazenamento
loja n a uma temperatura não superior a 25 ° C na embalagem original para proteger contra umidade. Manter fora do alcance das crianças.
Pacote
10 comprimidos em blister, 3, 6 ou 9 blisters em caixa de cartão.
Categoria de férias
Por prescrição.
Fabricante
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Localização do fabricante e endereço do local de negócios
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovênia.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Alemanha/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Alemanha.
Metabolismo de letrozol ocorre em parte com a participação de CYP2A6 e CYP3A4. A cimetidina (um fraco inibidor não específico das enzimas CYP450) não afeta as concentrações plasmáticas de letrozol. O efeito de potenciais inibidores do CYP450 é desconhecido.
Até o momento, não há experiência clínica com o uso de letrozol em combinação com estrogênios ou outras drogas anticancerígenas além do tamoxifeno. Tamoxifeno, outros medicamentos antiestrogênicos ou medicamentos contendo estrogênio podem neutralizar a ação farmacológica do letrozol. Além disso, foi comprovado que no caso de uso simultâneo de tamoxifeno e letrozol, as concentrações plasmáticas de letrozol são significativamente reduzidas. O uso simultâneo de letrozol com tamoxifeno, antagonistas de estrogênio ou estrogênios deve ser evitado.
In vitro, o letrozol inibe as isoenzimas do citocromo P450 - CYP2A6 e moderadamente a CYP2C19, mas o significado clínico deste fenômeno é desconhecido. No entanto, deve-se ter cautela ao usar letrozol concomitantemente com medicamentos cuja excreção depende principalmente dessas enzimas com uma faixa terapêutica estreita (como fenitoína, clopidrogel).
Recursos do aplicativo.
Função renal prejudicada
Não há dados sobre o uso do medicamento Letrozole CRKA para o tratamento de pacientes com depuração de creatinina <10 ml / min. Educaçao Fisica antes de prescrever o medicamento a esses pacientes, o risco potencial e o efeito esperado do tratamento devem ser avaliados.
disfunção hepática
Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), a exposição sistêmica e a meia-vida do letrozol são aproximadamente duas vezes mais longas do que em uma pessoa saudável. Esses pacientes requerem um monitoramento mais cuidadoso.
Efeito nos ossos
Uma vez que Letrozol CRKA é um potente agente redutor de estrogênio, em terapia adjuvante e adjuvante estendida com Letrozol CRKA em mulheres com histórico de osteoporose e/ou fraturas ou que apresentam risco aumentado de desenvolver osteoporose, a densidade mineral óssea deve ser avaliada antes de iniciar tratamento durante o tratamento e após a conclusão do tratamento com letrozol. No cenário adjuvante, um regime sequencial (letrozol por 2 anos seguido de mudança para tamoxifeno por 3 anos) também deve ser considerado, dependendo do perfil de segurança do paciente.
estado de menopausa
Em pacientes com estado de menopausa incerto, é necessário determinar os níveis de hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e/ou estradiol antes de iniciar o tratamento com Letrozol CRKA. Somente mulheres com estado endócrino pós-menopausa devem tomar Letrozol CRKA.
Outras reservas
Evite simultâneo uso do medicamento Letrozol CRKA e tamoxifeno, outros antagonistas do estrogênio ou medicamentos contendo estrogênio, uma vez que essas substâncias podem neutralizar a ação farmacológica do letrozol.
Uma vez que os comprimidos contêm lactose, Letrozol CRKA não é recomendado para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose.
Uso durante a gravidez ou lactação.
Mulheres no estado de perimenopausa ou mulheres em idade reprodutiva
Letrozol CRKA só deve ser usado em mulheres com estado de pós-menopausa bem estabelecido. Existem relatos pós-comercialização de abortos espontâneos ou anomalias congênitas em recém-nascidos cujas mães tomaram este medicamento. Dados os relatos de recuperação da função ovariana em mulheres durante o tratamento com Letrozol CRKA, apesar de um claro estado de pós-menopausa no início da terapia, o médico, se necessário, deve discutir o uso de contraceptivos com a paciente.
Gravidez
Com base na experiência com a droga em humanos, incluindo casos isolados de malformações congênitas (fusão labial, genitália externa do tipo intermediário), sabe-se que letrozol pode causar malformações congênitas se usado durante a gravidez. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Prepa letrozol CRKA é contra-indicado durante a gravidez.
Lactação
Não se sabe se letrozol e seus metabólitos são excretados no leite materno. Um risco para o recém-nascido e o lactente não pode ser excluído.
Letrozol CRKA é contra-indicado durante a amamentação.
Fertilidade
A ação farmacológica do letrozol é reduzir a produção de estrogênio pela inibição da aromatase. Em mulheres na pré-menopausa, a inibição da síntese de estrogênio leva a um aumento correspondente no nível de gonadotrofinas (LH, FSH). Um aumento nos níveis de FSH, por sua vez, estimula o crescimento do folículo, o que pode induzir a ovulação.
A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou operar outros mecanismos.
O efeito de Letrozole Krka na capacidade de dirigir veículos e trabalhar com mecanismos é insignificante. Como fraqueza geral e tontura, bem como em alguns casos sonolência, foram observadas durante o tratamento com a droga, recomenda-se cautela ao dirigir veículos ou trabalhar com mecanismos.
Dosagem e Administração
Adultos, incluindo pacientes idosos. A dose recomendada de Letrozol CRKA é de 2,5 mg uma vez ao dia. Na terapia adjuvante e adjuvante estendida, o tratamento com Letrozol CRKA deve ser continuado por 5 anos ou até a recorrência da doença.
Em pacientes com metástases, o tratamento com Letrozol CRKA deve ser continuado até que os sinais de progressão da doença se tornem aparentes. No cenário de tratamento adjuvante, a possibilidade de usar um regime de terapia sequencial (letrozol por 2 anos seguido de mudança para tamoxifeno por 3 anos) também deve ser considerada.
No cenário de tratamento neoadjuvante, a terapia com Letrozol CRKA deve ser continuada por 4-8 meses para alcançar a redução ideal do tumor. Se a resposta ao tratamento for insuficiente, a terapia com Letrozol CRKA deve ser descontinuada e a cirurgia eletiva e/ou outras opções de tratamento discutidas com o paciente.
Para pacientes idosos, o ajuste da dose do medicamento não é necessário.
Crianças. Para o tratamento de crianças, o medicamento não é usado. A segurança e eficácia de Letrozol CRKA em crianças não foram estabelecidas. Os dados disponíveis são limitados, portanto, recomendações de dosagem não podem ser feitas.
Pacientes com disfunção hepática e/ou renal. Para pacientes com danos hepáticos leves a moderados (Child-Pugh classes A e B) ou danos renais (depuração de creatinina ³ 10 ml / min), o ajuste da dose do medicamento não é necessário. Os dados disponíveis sobre doentes com insuficiência renal com depuração da creatinina <10 ml/min ou insuficiência hepática grave são insuficientes. Pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) requerem cuidado observação.
Modo de aplicação
Letrozol CRKA é tomado por via oral, independentemente da ingestão de alimentos, uma vez que os alimentos não afetam o grau de absorção.
A dose esquecida deve ser tomada assim que o paciente se lembrar. No entanto, se o paciente se lembrar pouco antes da próxima dose (2 a 3 horas antes), a dose esquecida não deve ser tomada e a próxima dose deve ser tomada conforme programado. Não deve ser tomada uma dose dupla, uma vez que foi observada uma exposição sistémica superior à proporcional quando se toma uma dose diária superior aos 2,5 mg recomendados.
Crianças.
O medicamento é usado em crianças, pois a eficácia e a segurança do medicamento nessa categoria de pacientes não foram estudadas em ensaios clínicos.
Overdose
Casos isolados de superdose de letrozol foram relatados.
O tratamento específico para superdosagem é desconhecido; o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Reações adversas
A frequência das reações adversas do letrozol foi determinada principalmente com base nos dados obtidos durante os ensaios clínicos.
Em quase 1/3 dos pacientes tratados com letrozol para condições metastáticas e neoadjuvantes, e em quase 80% dos pacientes em terapia adjuvante e terapia adjuvante estendida, foram observadas reações adversas. A maioria das reações adversas ocorreu durante as primeiras semanas de tratamento. EU.
As reações adversas mais comumente relatadas em relatórios de ensaios clínicos foram ondas de calor, hipercolesterolemia, artralgia, náusea, aumento da sudorese e fadiga.
Reações adversas importantes que podem ocorrer durante o tratamento com Letrozol CRKA incluem eventos musculoesqueléticos, como osteoporose e/ou fraturas ósseas, e eventos cardiovasculares (incluindo eventos cerebrovasculares e tromboembólicos). A frequência dessas reações adversas é mostrada na Tabela 1.
A frequência de reações adversas baseia-se principalmente em dados obtidos de ensaios clínicos.
Os efeitos colaterais listados na Tabela 1 foram observados durante os ensaios clínicos e o uso pós-comercialização de letrozol.
As reações adversas são listadas por frequência de ocorrência, com as mais comuns listadas primeiro. Ao avaliar a frequência de ocorrência de várias reações adversas, foram usadas as seguintes gradações: muito frequentemente - ≥10%, frequentemente - de ≥1% a <10%, infrequentemente - de ≥0,1% a <1%, raramente - de ≥ 0,01% até <0,1%, muito raramente - <0,01%; frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).
tabela 1
| Frequência | Reações adversas |
| Infecções e infestações | |
| Raramente | infecções urinárias sistema de divisão |
| Neoplasias benignas, malignas e inexplicadas, incluindo cistos e pólipos | |
| Raramente | Dor em focos tumorais (1) |
| Do sangue e do sistema linfático | |
| Raramente | Leucopenia |
| Do lado do sistema imunológico | |
| Frequência desconhecida | Reações anafiláticas |
| Distúrbios metabólicos | |
| Muitas vezes | Hipercolesterolemia |
| Muitas vezes | Anorexia, aumento do apetite |
| Transtornos Mentais, Desordem Mental | |
| Muitas vezes | Depressão |
| Raramente | Ansiedade (incluindo nervosismo), irritabilidade |
| Do lado do sistema nervoso | |
| Muitas vezes | Dor de cabeça, tontura |
| Raramente | Sonolência, insônia, comprometimento da memória, disestesia (incluindo parestesia, hipoestesia), alteração do paladar, acidente vascular cerebral, síndrome do túnel do carpo |
| Dos órgãos da visão | |
| Raramente | Catarata, irritação ocular, visão turva |
| Do lado do coração | |
| Raramente | Palpitações (1) , taquicardia, casos de isquemia miocárdica (incluindo o aparecimento ou agravamento e curso de angina pectoris, angina pectoris requerendo intervenção cirúrgica, infarto do miocárdio e isquemia miocárdica) |
| Distúrbios vasculares | |
| Muitas vezes | ondas de calor |
| Muitas vezes | Hipertensão arterial |
| Raramente | Tromboflebite (incluindo tromboflebite de veias superficiais e profundas) |
| Raramente | Embolia pulmonar, trombose arterial, infarto cerebrovascular |
| Do sistema respiratório, distúrbios torácicos e do mediastino | |
| Raramente | Falta de ar, tosse |
| Do trato gastrointestinal | |
| Muitas vezes | Náusea, vômito, dispepsia (1) , constipação, diarreia, dor abdominal |
| Raramente | Estomatite (1) , boca seca |
| Do sistema hepatobiliar | |
| Raramente | Enzimas hepáticas elevadas |
| Frequência desconhecida | Hepatite |
| Da pele e tecido subcutâneo | |
| Muitas vezes | Aumento da transpiração |
| Muitas vezes | Alopecia, erupção cutânea (incluindo erupção cutânea eritematosa, maculopapular, psoriática e vesicular), pele seca |
| Raramente | Coceira, urticária |
| Frequência desconhecida | Necrólise epidérmica tóxica multiforme eritema, angioedema |
| Do sistema músculo-esquelético e tecido conjuntivo | |
| Muitas vezes | artralgia |
| Muitas vezes | Dor muscular, dor óssea (1) , osteoporose, fraturas ósseas |
| Raramente | Artrite |
| Frequência desconhecida | Síndrome do dedo em gatilho |
| Do sistema urinário e rins | |
| Raramente | Aumento da frequência de micção |
| Do sistema reprodutivo e das glândulas mamárias | |
| Muitas vezes | sangramento vaginal |
| Raramente | Corrimento ou secura vaginal, dor nas mamas |
| Distúrbios gerais e reações no local da injeção | |
| Muitas vezes | Fadiga (incluindo astenia, mal-estar) |
| Muitas vezes | edema periférico |
| Raramente | Febre, membranas mucosas secas, sensação de sede, edema generalizado |
| Enquete | |
| Muitas vezes | Ganho de peso |
| Raramente | Perda de peso |
(1) Somente no tratamento de doença metastática.
A frequência de alguns efeitos colaterais diferiu significativamente no cenário do tratamento adjuvante.
mesa 2
Adjuvante letrozol versus tamoxifeno sozinho: eventos adversos com taxas significativamente diferentes
| Reações adversas indesejadas | Letrozol, frequência de eventos | Tamoxifeno, frequência de eventos | ||
| N=2448 | N=2447 | |||
| Durante o tratamento (mediana 5 anos) | A qualquer momento após a randomização (mediana de 8 anos) | Durante o tratamento (mediana 5 anos) | A qualquer momento após a randomização (mediana de 8 anos) | |
| ossos quebrados | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
| Osteoporose | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
| Eventos tromboembólicos | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| infarto do miocárdio | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
| Hiperplasia endometrial/câncer endometrial | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
Observação. Durante o tratamento - inclui 30 dias após a última dose. A qualquer momento - incluindo o período de acompanhamento após o término ou retirada do tratamento experimental.
A diferença foi determinada pela razão de risco e intervalos de confiança de 95%.
Tabela 3
Tratamento sequencial versus monoterapia com letrozol: indesejável fenômenos cuja frequência diferiu significativamente
| Reações adversas | monoterapia com letrozol | Letrozol > Tamoxifeno | Tamoxifeno - > Letrozol |
| N=1535 | N=1527 | N=1541 | |
| 5 anos | 2 anos->3 anos | 2 anos->3 anos | |
| fraturas ósseas | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
| Distúrbios proliferativos do endométrio | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| Hipercolesterolemia | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
| ondas de calor | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
| sangramento vaginal | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
* Significativamente menor do que no grupo de monoterapia com letrozol.
** Significativamente maior do que no grupo de monoterapia com letrozol.
Observação. O período de notificação inclui o período de tratamento ou 30 dias após a interrupção do tratamento.
Descrição de reações adversas individuais
Reações adversas do coração
No contexto do tratamento adjuvante, além dos dados apresentados na Tabela 2, foram relatados os seguintes efeitos colaterais com letrozol e tamoxifeno, respectivamente (com duração média de tratamento de 60 meses mais 30 dias): angina pectoris com necessidade de tratamento cirúrgico ( 1,0% vs. 1,0%); cardíaco ª insuficiência (1,1% vs. 0,6%); hipertensão arterial (5,6% versus 5,7%); acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (2,1% vs. 1,9%).
No cenário adjuvante estendido, os seguintes eventos adversos foram relatados com letrozol (duração mediana do tratamento 5 anos) e placebo (duração mediana do tratamento 3 anos), respectivamente: angina pectoris requerendo tratamento cirúrgico (0,8% vs 0,6%); angina recém-diagnosticada ou piora da angina (1,4% vs. 1,0%); infarto do miocárdio (1,0% vs. 0,7%); eventos tromboembólicos* (0,9% vs. 0,3%); acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório* (1,5% vs. 0,8%).
A frequência de eventos indicados por * foi estatisticamente significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Reações adversas do sistema musculoesquelético
Os dados de segurança para o sistema musculoesquelético obtidos nas condições de tratamento adjuvante são apresentados na tabela 2.
Sob tratamento adjuvante prolongado, fraturas ósseas ou osteoporose foram observadas em um número estatisticamente significativo de pacientes no grupo letrozol (fraturas ósseas 10,4% e osteoporose 12,2%) do que em pacientes no grupo placebo (5,8% e 64%, respectivamente). A duração mediana do tratamento foi de 5 anos para o letrozol em comparação com 3 anos para o placebo.
Melhor antes da data
3 anos.
Condições de armazenamento
loja n a uma temperatura não superior a 25 ° C na embalagem original para proteger contra umidade. Manter fora do alcance das crianças.
Pacote
10 comprimidos em blister, 3, 6 ou 9 blisters em caixa de cartão.
Categoria de férias
Por prescrição.
Fabricante
KRKA, dd, Novo mesto/KRKA, dd, Novo mesto.
TAD Pharma GmbH/TAD Pharma GmbH.
Localização do fabricante e endereço do local de negócios
Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovênia.
Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Alemanha/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Alemanha.