Comprar Sorafenib sem receita

• Propriedades farmacológicas
• Indicações
• Contra-indicações
• Dosagem e Administração
• Overdose
• Reações adversas
• Melhor antes da data
• Condições de armazenamento
• Diagnóstico
• Análogos recomendados
• Nomes comerciais

Composto

princípio ativo: sorafenibe; 1 comprimido contém 274 mg de tosilato de sorafenib (correspondente a 200 mg de sorafenib);

excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, macrogol 3350, dióxido de titânio (E 171), óxido de ferro vermelho (E 172).

Forma de dosagem

Comprimidos revestidos por película.

Propriedades físicas e químicas básicas: comprimidos redondos vermelhos, de um lado do comprimido marcado na forma de uma "cruz de Bayer", do outro - o número 200.

Grupo farmacoterapêutico

Droga anticâncer, inibidor de pro teinquinase.

Código ATC L01EX02.

Propriedades farmacológicas

Farmacodinâmica.

O sorafenibe é um inibidor multiquinase e exibe propriedades antiproliferativas e antiangiogênicas in vitro e in vivo.

Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos

O sorafenibe é um inibidor multiquinase que reduz a proliferação de células tumorais in vitro. O sorafenibe inibe o crescimento tumoral de xenoenxertos tumorais humanos em camundongos imunocomprometidos, inibindo a angiogênese tumoral. O sorafenibe inibe a atividade de quinases intracelulares presentes na célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e na vasculatura tumoral (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß). RAF quinases são serina/treonina quinases, enquanto c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-ß são tirosina quinases receptoras.

Eficiência Clínica

A segurança clínica e a eficácia do sorafenibe foram estudadas em pacientes com carcinoma hepatocelular (HCC), carcinoma de células renais (RCC) e câncer diferenciado de tireoide (CDT).

Carcinoma hepatocelular

O estudo 3 (estudo 100554) foi um estudo de fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 602 pacientes com carcinoma hepatocelular. As características demográficas e Nexavar compra da doença foram comparáveis entre os grupos sorafenibe versus placebo na escala do Eastern Joint Oncology Group (ECOG) (status 0: 54% vs. 54%; status 1: 38% vs. 39%; status 2: 8% vs. 7%), estágios TNM (Estágio I : <1% vs. <1%; Estágio II: 10,4% vs. 8,3%; Estágio III: 37,8% vs. 43,6%; Estágio IV: 50,8%% em comparação com 46,9% e estágios BCLC (estágio do câncer de fígado da Clínica Barcelona) (estágio B: 18,1% em comparação com 16,8%; estágio C: 81,6% em comparação com 83,2%, estágio D: <1% em comparação com 0%).

O estudo foi encerrado depois que os critérios para confirmação da eficácia foram atendidos como parte Nexavar preço da análise intermediária planejada da sobrevida geral (OS). Os resultados deste estudo mostraram um benefício estatisticamente significativo do sorafenib em comparação com o placebo em relação ao OS (risco relativo - 0,69; p = 0,00058, ver Tabela 1). Dados limitados disponíveis deste estudo em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh classe B, apenas um paciente Child-Pugh classe C foi incluído no estudo.

Tabela 1. Resultados do estudo 3 (estudo 100554) em carcinoma hepatocelular

CI - intervalo de confiança.

HR, taxa de risco, sorafenibe/placebo.

* Teste de log-rank estratificado (para análise de sobrevida interina, teste de terminação precoce unicaudal alfa=0,0077).

** Avaliação radiológica independente.

O segundo (Estudo 4), um estudo de fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 226 pacientes com CHC progressivo avaliou os benefícios clínicos do sorafenibe. Este estudo, realizado na China, Coréia e Taiwan, confirmou os achados do Estudo 3 em relação ao perfil de benefício/risco positivo do sorafenibe (RR(R): 0,68; p = 0,01414).

De acordo com fatores estratificados pré-definidos (status ECOG, em presença ou ausência de invasão vascular macroscópica e/ou extensão extra-hepática do tumor), ambos os estudos (3 e 4) demonstraram um benefício estatisticamente significativo do sorafenibe em comparação ao placebo em relação à OS. Os dados da análise exploratória de subgrupo sugerem que os pacientes com metástases à distância na fase de inclusão receberam um efeito terapêutico menos pronunciado.

Carcinoma de células renais

A segurança e a eficácia de Nexavar no tratamento do carcinoma de células renais (CCR) avançado foram estudadas em dois ensaios clínicos:

O Estudo 1 (Estudo 11213) foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 903 pacientes. O estudo incluiu apenas pacientes com CCR e risco baixo ou moderado de acordo com a classificação MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center). Os endpoints primários foram OS e PFS.

Cerca de metade dos pacientes tinha um status ECOG de 0 e metade dos pacientes estava no grupo MSKCC de baixo risco. A PFS foi determinada por avaliação radiológica independente cega usando os critérios RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta para Tumores Sólidos). PFS foi determinado a partir de 342 eventos por 769 pacientes. A PFS mediana foi de 167 dias para pacientes randomizados para sorafenibe versus 84 dias para pacientes randomizados para placebo (HR = 0,44; IC 95%: 0,35–0,55; p<0,000001). Idade, risco previsto de MSKCC, status ECOG e pré-tratamento não afetaram o efeito do tratamento.

O ajuste intermediário (segundo ajuste intermediário) RH foi realizado em 367 mortes por 903 pacientes. O valor alfa nominal para este ensaio foi de 0,0094. A sobrevida mediana foi de 19,3 meses para pacientes randomizados para sorafenibe versus 15,9 meses para placebo (RR = 0,77; IC 95%: 0,63–0,95; p = 0,015). No momento desta análise, aproximadamente 200 pacientes haviam mudado do grupo placebo para o grupo sorafenibe aberto.

O Estudo 2 foi conduzido como um estudo de fase II de descontinuação da terapia em pacientes com malignidades metastáticas, incluindo carcinoma de células renais. Os pacientes com doença estabelecida tratados com sorafenibe foram randomizados para placebo ou continuaram com sorafenibe. A sobrevida livre de progressão (PFS) com RCC foi significativamente maior no grupo sorafenibe (163 dias) do que no grupo placebo (41 dias) (p = 0,0001; RR = 0,29).

Câncer diferenciado de tireoide

O Estudo 5 (Estudo 14295) foi um estudo de fase III multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em 417 pacientes com câncer diferenciado progressivo localmente avançado ou metastático refratário a iodo radioativo (RI). O desfecho primário foi PFS conforme determinado por uma avaliação radiológica independente usando os critérios de resposta de tumor sólido RECIST. Medidas adicionais de eficácia incluíram OS, taxa de resposta tumoral e duração da resposta tumoral. Após a progressão, os pacientes podem mudar para o sorafenibe aberto.

Todos os pacientes tinham doença ativamente progressiva, definida como progressão dentro de 14 meses após a entrada no estudo, e refratária à terapia com iodo radioativo DTC. A refratariedade à terapia de IR foi definida como falta de captação de iodo na varredura, ou acúmulo de IR ≥ 22,2 GBq, ou progressão após terapia de IR dentro de 16 meses após a inclusão, ou após cada dois tratamentos de IR administrados com 16 meses de intervalo.

Os dados demográficos basais e as características da doença foram comparáveis entre os dois grupos de tratamento. Metástases foram observadas em pacientes nos pulmões - em 86%, nos gânglios linfáticos - em 51% e nos ossos - em 27%. A atividade cumulativa média da terapia com RI realizada antes da inclusão no estudo foi de 14,8 GBq. 56,8% dos pacientes na população do estudo tinham câncer papilar, 25,4% tinham câncer folicular e 9,6% tinham câncer pouco diferenciado.

A PFS mediana foi de 10,8 meses no grupo sorafenibe em comparação com 5,8 meses no grupo placebo (RR=0,587; IC: 0,454; 0,758; p<0,0001). O efeito do sorafenibe na PFS não é dependeu da região geográfica, idade do paciente menor ou maior que 60 anos, sexo, subtipo histológico e presença ou ausência de metástases ósseas.

A análise de OS realizada 9 meses após o final da coleta de dados para a análise final de PFS não mostrou diferença estatisticamente significativa nas taxas de sobrevida geral em ambos os grupos de tratamento (HR = 0,884; IC 95%: 0,633; 1,236; p-valor 0,236). A SG mediana não foi alcançada para o sorafenibe e foi de 36,5 meses para o placebo. Dos pacientes randomizados para o grupo controle, 157 (75%) mudaram para o sorafenibe aberto, enquanto 61 pacientes (30%) iniciaram o tratamento aberto no grupo sorafenibe.

A duração mediana da terapia no período duplo-cego foi de 46 semanas (intervalo de 0,3 a 135) para pacientes tratados com sorafenibe e 28 semanas (intervalo de 1,7 a 132) para pacientes tratados com placebo.

De acordo com o RECIST, nenhuma resposta completa (RC) foi observada. A taxa de resposta geral [RC + resposta parcial (PR)] de acordo com a avaliação radiológica independente foi maior no grupo sorafenibe (24 pacientes; 12,2%) em comparação com o grupo placebo (1 paciente; 0,5%), valor de p unilateral < 0,0001. A duração média da resposta foi de 309 dias (IC 95%: 226; 505 dias) em pacientes que receberam sorafenibe e tiveram uma resposta parcial.

Uma análise retrospectiva de subgrupo do tamanho máximo dos tumores indicou a favor de um efeito terapêutico com de orafenibe em PFS em comparação com placebo para pacientes com tamanho máximo de tumor de 1,5 cm ou mais [RR 0,54 (95% CI: 0,41–0,71)] enquanto efeitos quantitativamente menores foram observados em pacientes com tamanho máximo de tumor menor que 1,5 cm [RR 0,87 (95% CI: 0,40–1,89)].

Uma análise retrospectiva de subgrupo de sintomas de carcinoma de tireoide na inclusão indicou um efeito terapêutico de sorafenibe na PFS em comparação com placebo em pacientes sintomáticos ou assintomáticos. O RR para PFS foi de 0,39 (IC 95%: 0,21-0,72) para pacientes sintomáticos na inclusão e 0,60 (IC 95%: 0,45-0,81) para pacientes sem sintomas, na fase de inclusão.

prolongamento do intervalo QT

Em um estudo de farmacologia clínica, as medições de QT/QTc foram registradas em 31 pacientes na inclusão (pré-tratamento) e pós-tratamento. Após um ciclo de 28 dias, o tratamento no pico de sorafenibe aumentou o QTcB em 4 ± 9 ms e o QTcF em 9 ± 18 ms em comparação com o placebo na inclusão. QTcB ou QTcF >500 ms não barato Nexavar foram observados durante o monitoramento de ECG após o tratamento (consulte a seção "Peculiaridades do uso").

Pacientes Pediátricos

A Agência Europeia de Medicamentos adiou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos em todos os subgrupos de representantes de crianças populações com câncer renal e carcinoma de células renais (com exceção de neuroblastoma, nefroblastomatose, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico e carcinoma medular renal e carcinoma medular renal). ductos biliares (com exceção do hepatoblastoma) câncer de tireoide diferenciado (para informações sobre o uso em crianças, consulte a seção "Crianças").

Propriedades farmacocinéticas

Absorção e biodisponibilidade

Depois de tomar os comprimidos de sorafenibe, sua biodisponibilidade média relativa é de 38-49% em comparação com a solução oral. A biodisponibilidade absoluta é desconhecida.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas máximas de sorafenibe são atingidas após aproximadamente 3 horas. Quando tomado com uma refeição rica em gordura, a absorção foi reduzida em 30% em comparação com o jejum.

A Cmax média e a AUC aumentam menos do que proporcionalmente em doses superiores a 400 mg administradas por via oral duas vezes ao dia. A ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de 99,5%.

O uso múltiplo de sorafenibe por 7 dias em comparação com uma dose única leva a um aumento em seu acúmulo de 2,5 a 7 vezes. As concentrações plasmáticas de estado estacionário de sorafenibe são alcançadas dentro de 7 dias após seu uso, com uma razão de pico para menor concentração inferior a 2.

Avaliação das concentrações de estado estacionário de sorafenibe após a administração de Nek Savar na dose de 400 mg 2 vezes ao dia foi realizado em pacientes com DTC, RCC e HCC. A concentração média no estado de equilíbrio em pacientes com CDT foi 1,8 vezes maior do que em pacientes com CHC e 2,3 vezes maior do que a concentração observada em pacientes com CCR. A razão para o aumento das concentrações de sorafenibe em pacientes com CDT é desconhecida.

Metabolismo e excreção

A meia-vida de eliminação do sorafenibe é de aproximadamente 25-48 horas. O sorafenib sofre preferencialmente metabolismo oxidativo hepático via CYP3A4 e glucuronidação via UGT1A9. Os conjugados de sorafenibe podem ser clivados no trato gastrointestinal por microorganismos com atividade de glucuronidase, o que promove a reabsorção da substância ativa não conjugada. A coadministração com neomicina indicou uma interação nesse processo e uma redução de 54% na biodisponibilidade média do sorafenibe.

No equilíbrio, aproximadamente 70-85% dos derivados do sorafenib circulantes no plasma são sorafenib inalterados. Oito metabólitos de sorafenibe foram identificados, dos quais cinco foram detectados no plasma. O principal metabolito plasmático do sorafenib, N-óxido de piridina, apresentou uma atividade in vitro comparável à do sorafenib. No estado estacionário, esse metabólito é responsável por aproximadamente 9 a 16% de todos os metabólitos circulantes.

Após a administração oral de uma solução de 100 mg de sorafenibe, 96% da dose foi eliminada em 14 dias, com 77% da dose excretada foi excretado nas fezes e 19% na urina como metabólitos glucuronizados. O sorafenibe não modificado, representando 51% da dose, foi encontrado nas fezes e não na urina, indicando que a excreção biliar da substância ativa inalterada pode facilitar a eliminação do sorafenibe.

Farmacocinética em populações especiais.

A análise dos dados demográficos sugere que não há necessidade de ajustar a dose do medicamento dependendo da idade (abaixo de 65 anos) ou sexo dos pacientes.

Pacientes Pediátricos

A farmacocinética do sorafenibe não foi estudada em pacientes pediátricos.

Corrida

Não há diferença clinicamente significativa na farmacocinética entre caucasianos e mongolóides.

falência renal

Em quatro estudos de Fase I, a exposição estacionária ao sorafenibe foi semelhante em pacientes com insuficiência renal leve a moderada e em pacientes com função renal normal. Num estudo de farmacologia clínica (dose única de sorafenib 400 mg), não foi observada relação entre a distribuição do sorafenib e a função renal em doentes com função renal normal, com insuficiência renal ligeira, moderada e grave. Não há dados para pacientes que necessitam de diálise.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com CHC com comprometimento hepático grau A ou B (leve ou moderado grau) os valores de exposição de Child-Pugh foram comparáveis e dentro dos intervalos observados em pacientes sem insuficiência hepática. A farmacocinética (PK) do sorafenib em doentes sem CHC com insuficiência hepática classe A ou B foi semelhante à dos voluntários saudáveis. Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh Classe C (grave). O sorafenib é excretado principalmente pelo fígado, pelo que a exposição pode ser aumentada nesta categoria de doentes.

Dados de segurança pré-clínica

Foram obtidos resultados positivos para a clastogenicidade em um sistema de teste in vitro de células de mamíferos (Ovários de Hamster Chinês), onde foi observada atividade metabólica. O sorafenibe não foi mutagênico no teste de Ames e no sistema de teste in vivo (Mouse Micronucleus Assay). Um intermediário na síntese do sorafenibe, que também está contido na substância ativa em pequenas quantidades (< 0,15%), apresentou resultado positivo em um teste de mutagenicidade bacteriana in vitro (teste de Ames).

Nenhum estudo de carcinogenicidade foi conduzido com sorafenibe.

Não foram conduzidos estudos pré-clínicos separados do efeito de sorafenibe na fertilidade. No entanto, pode-se esperar um efeito indesejável na fertilidade masculina e feminina, uma vez que os resultados dos estudos sobre o uso de doses repetidas em animais mostraram alterações em machos e fêmeas. órgãos genitais em exposições abaixo da exposição clínica esperada (com base na AUC). Alterações típicas em ratos foram sinais de degeneração e retardo dos testículos, epidídimo, próstata e vesículas seminais. Em ratas, foi detectada necrose central do corpo lúteo (Corpus luteum) e violação da formação de folículos nos ovários. Os cães apresentavam degeneração testicular e oligospermia.

Características clínicas

Indicações

Carcinoma de células renais (CCR)

Nexavar é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais avançado que receberam tratamento prévio com interferon-alfa ou interleucina-2 ou que não são elegíveis para tal tratamento.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

Nexavar é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular.

Câncer Diferenciado de Tireóide (CDT)

Nexavar é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de tireoide localmente avançado ou metastático, progressivo, diferenciado (papilar/folicular/células de Hürthl) refratário ao tratamento com iodo radioativo.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao sorafenibe ou a qualquer um dos excipientes da droga.

A droga é contra-indicada quando administrada simultaneamente com carboplatina e paclitaxel a pacientes com câncer de pulmão de células escamosas (consulte a seção "Peculiaridades do uso").

Interação com outras drogas outros meios e outros tipos de interações

Indutores de enzimas metabólicas

O uso de rifampicina por 5 dias antes de uma dose única de sorafenibe resultou em uma diminuição média na AUC do sorafenibe de 37%. Outros indutores do citocromo CYP3A4 e/ou glucuronidação (por exemplo, preparações contendo extrato de erva de São João, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e dexametasona) também podem aumentar o metabolismo do sorafenibe e, assim, diminuir as concentrações de sorafenibe.

Inibidores do citocromo CYP3A4

O cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4 administrado uma vez ao dia por 7 dias a voluntários saudáveis, não alterou a AUC média após uma dose única de 50 mg de sorafenibe. Esses dados sugerem que interações clinicamente significativas de sorfenibe com inibidores de CYP3A4 são improváveis.

Substratos de CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9

Sorafenibe inibe CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9 in vitro com intensidade comparável. Entretanto, em estudos clínicos de farmacocinética, a coadministração de sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia com ciclofosfamida, um substrato do CYP2B6, ou paclitaxel, um substrato do CYP2C8, não apresentou inibição clinicamente significativa. Esses dados indicam que o sorafenibe, na dose recomendada de 400 mg duas vezes ao dia, não é um inibidor in vivo do CYP2B6 ou CYP2C8.

Além disso, a coadministração de sorafenibe e varfarina (um substrato do CYP2C9) não alterou o tempo médio de protrombina/international relação normalizada (INR) em comparação com o placebo. Portanto, pode-se esperar que o risco de inibição in vivo clinicamente significativa do substrato CYP2C9 pelo sorafenibe seja baixo. No entanto, a determinação regular do INR é recomendada para todos os pacientes recebendo terapia concomitante com varfarina ou femprocumon (ver seção "Peculiaridades do uso").

Substratos de CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19

O uso simultâneo de sorafenibe e midazolam, dextrametamorfano ou omeprazol, que são substratos do citocromo CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, não afetou a exposição a esses medicamentos. Isso sugere que o sorafenibe não é nem um inibidor nem um indutor dessas isoenzimas do citocromo P450. Portanto, interações clinicamente significativas de sorafenibe com substratos dessas enzimas são improváveis.

Substratos UGT1A1 e UGT1A9

In vitro, o sorafenib inibe a glucuronidação ao atuar nos substratos UGT1A1 e UGT1A9. O significado clínico destes dados é atualmente desconhecido (ver secção "Peculiaridades de utilização").

Estudo in vitro da indução da enzima CYP

A atividade de CYP1A2 e CYP3A4 não se alterou após tratamento com cultura de hepatócitos humanos com sorafenibe; é improvável que sorafenibe seja um indutor de CYP1A2 e CYP3A4.

Substratos de glicoproteína P

In vitro, o sorafenib inibe a proteína de transporte P-glicoproteína. Concentrações elevadas de substratos plasmáticos de glicoproteína-P, como a digoxina, não podem ser excluídas com o uso simultâneo sorafenib.

Combinação com outros agentes antineoplásicos

Em estudos clínicos, o sorafenibe foi coadministrado com vários agentes antineoplásicos, incluindo gencitabina, cisplatina, oxaliplatina, paclitaxel, carboplatina, capecitabina, doxorrubicina, irinotecano, doxetaxel, ciclofosfamida em um regime posológico padrão. O sorafenib não tem efeito clinicamente significativo na farmacocinética da gemcitabina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina ou ciclofosfamida.

Paclitaxel/carboplatina

• Paclitaxel (225 mg/m2) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (≤ 400 mg duas vezes ao dia) com um intervalo de administração de sorafenibe de três dias (dois dias antes e no dia de paclitaxel/carboplatina) não afetou significativamente o placlitaxel.
• A coadministração de paclitaxel (225 mg/m2 uma vez a cada três semanas) e carboplatina (AUC = 6) com sorafenibe (≤ 400 mg duas vezes ao dia sem interrupção na dosagem de sorafenibe) resultou em um aumento de 47% na distribuição de sorafenibe e 26% para placlitaxel em% e 6-OH placlitaxel em 50%. Não foi observado nenhum efeito na farmacocinética da carboplatina.

Esses dados indicam que não há necessidade de ajustar a dose de placlitaxel e carboplatina quando coadministrados com sorafenibe com intervalo de três dias na administração de sorafenibe (dois dias antes e no dia de paclitaxel/carboplatina). Relevância clínica do aumento da exposição ao sorafenib e paclitaxel em o a coadministração de sorafenibe sem interrupção da dosagem é desconhecida.

capecitabina

A coadministração de capecitabina (750–1.050 mg/m2 duas vezes ao dia dos dias 1 a 14 a cada 21 dias) e sorafenibe (200 mg ou 400 mg duas vezes ao dia, dosagem contínua de longo prazo) não levou a alterações significativas na exposição ao sorafenibe , mas foi registrado um aumento de 15 a 50% na exposição à capecitabina e um aumento de 0 a 52% na exposição ao 5-FU. O significado clínico deste aumento ligeiro/moderado na exposição à capecitabina e 5-FU quando coadministrado com sorafenib é atualmente desconhecido.

Doxorrubicina/irinotecano

A coadministração de sorafenibe e doxorrubicina resultou em um aumento de 21% na AUC da doxorrubicina. Com o uso simultâneo de sorafenibe e irinotecano, cujo metabólito ativo SN-38 é posteriormente metabolizado com a participação de UGT1A1, houve um aumento na AUC de SN-38 em 67–120% e um aumento na AUC de irinotecano em 26 –42%. O significado clínico destas observações não foi totalmente elucidado (ver secção "Peculiaridades de utilização").

docetaxel

Uso concomitante de docetaxel (75 ou 100 mg/m2 uma vez ao dia por 21 dias) com sorafenibe (200 ou 400 mg duas vezes ao dia por 19 dias a partir de um curso de 21 dias de tratamento, começando no segundo dia do curso) usado com um a pausa de três dias durante o uso de docetaxel causou um aumento na AUC de docetaxel em 36-80% e seu crescimento ao máximo e concentração plasmática Cmax em 16–32%. Recomenda-se o uso cauteloso do sorafenibe junto com o docetaxel (ver seção "Peculiaridades do uso").

Efeitos do sorafenibe em outros medicamentos

Neomicina. O uso simultâneo de neomicina, um antimicrobiano não sistêmico usado para erradicar a microflora gastrointestinal, afeta a circulação entero-hepática do sorafenibe (ver seção "Propriedades farmacocinéticas") e leva a uma diminuição na exposição do sorafenibe. Em voluntários saudáveis usando um regime de 5 dias de neomicina, a exposição média ao sorafenibe foi reduzida em 54%. O efeito de outros antibióticos na farmacocinética do sorafenibe não foi estudado, mas é provável que dependa de sua capacidade de interagir com microorganismos com atividade de glucuronidase.

Drogas que causam um aumento no nível de pH do estômago

A solubilidade do sorafenibe na água depende do nível de pH - quanto maior o nível de pH, pior a solubilidade. Entretanto, o inibidor da bomba de prótons omeprazol, quando administrado na dose de 40 mg uma vez ao dia durante 5 dias, não leva a alterações Nexavar Portugal clinicamente significativas na exposição de uma dose única de sorafenibe. O ajuste de dose de Nexavar não é necessário.

Recursos do aplicativo

Reações tóxicas da pele

As reações adversas comuns com sorafenibe foram reações cutâneas nas extremidades (síndrome do pé plantar) e erupção cutânea. NO na maioria dos casos, eles eram graus I e II de acordo com CTC (critérios gerais de toxicidade) e apareceram principalmente durante as primeiras seis semanas de tratamento com sorafenibe. Para o tratamento de reações tóxicas da pele, pode ser utilizada terapia sintomática local. Se necessário, interrompa temporariamente o tratamento e/ou altere a posologia de sorafenib ou, em caso de reações cutâneas graves ou persistentes, cancele a terapêutica com sorafenib (ver secção “Reações adversas”).

Hipertensão arterial

Observou-se aumento da incidência de hipertensão arterial em pacientes tratados com sorafenibe. A hipertensão arterial foi geralmente leve a moderada, ocorreu no início do tratamento e foi tratada com medicamentos anti-hipertensivos padrão. A pressão arterial deve ser monitorada periodicamente e, se necessário, com aumento da pressão arterial, deve-se prescrever terapia anti-hipertensiva. Em casos de hipertensão arterial grave ou persistente ou no caso de crises hipertensivas, apesar da terapia anti-hipertensiva adequada, deve-se considerar a descontinuação temporária ou completa do tratamento com sorafenibe (ver seção "Reações adversas").

Aneurismas e dissecção arterial

O uso de inibidores de VEGF em pacientes com ou sem hipertensão pode contribuir para a formação de aneurismas e/ou dissecção arterial. Antes de começar a tomar Nexav No entanto, esse risco deve ser cuidadosamente considerado em pacientes com fatores de risco como hipertensão ou história de aneurisma.

hipoglicemia

Em pacientes tratados com sorafenibe, observou-se diminuição dos níveis de glicose plasmática, em alguns casos com sintomatologia clínica e necessidade de internação por perda de consciência. Se ocorrer hipoglicemia sintomática, o tratamento com sorafenibe deve ser temporariamente descontinuado. Em pacientes com diabetes mellitus, os níveis de glicose plasmática devem ser verificados regularmente para avaliar a necessidade de alterar a dose dos medicamentos antidiabéticos.

sangramento

Um aumento na incidência de sangramento arterial foi observado em pacientes tratados com sorafenibe. Se ocorrer algum sangramento que exija atenção médica, recomenda-se considerar a descontinuação temporária do tratamento com sorafenibe (ver "Reações adversas").

Isquemia e/ou infarto do miocárdio

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (Estudo 1), a incidência de eventos relacionados ao tratamento de isquemia/infarto do miocárdio foi maior no grupo sorafenibe (4,9%) em comparação com o grupo placebo (0%) . No estudo, 3 casos de isquemia/infarto do miocárdio ocorreram a uma taxa de 2,7% no grupo sorafenibe em comparação com 1,3% no grupo placebo. Pacientes com síndrome coronariana aguda ou infarto do miocárdio recente excluídos desses estudos. Se ocorrer isquemia e/ou infarto do miocárdio, a terapia com sorafenibe deve ser temporária ou permanentemente descontinuada (consulte a seção "Reações adversas").

prolongamento do intervalo QT

O sorafenib pode causar prolongamento do intervalo QT/QTc (ver secção "Propriedades farmacológicas"), o que pode aumentar o risco de arritmias ventriculares. O sorafenibe deve ser usado com cautela em pacientes com ou em risco de intervalo QT longo, por exemplo, pacientes com síndrome congênita do QT longo recebendo altas doses cumulativas de antraciclinas, certos medicamentos antiarrítmicos ou outros medicamentos com potencial de prolongamento conhecido e pacientes com desequilíbrios eletrolíticos, como hipocalemia , hipocalcemia ou hipomagnesemia. Ao usar o sorafenibe em tais pacientes, é necessário monitorar periodicamente o nível de eletrólitos no plasma sanguíneo (magnésio, potássio, cálcio).

Perfurações do trato gastrointestinal

O desenvolvimento de perfurações do trato gastrointestinal, como efeito colateral pouco frequente, foi relatado em menos de 1% dos pacientes tratados com sorafenibe. Em alguns casos, não foram associados à presença de tumor intra-abdominal. Se ocorrerem perfurações, a terapia com sorafenibe deve ser descontinuada (consulte a seção "Reações adversas").

Pacientes com insuficiência hepática

Não há dados disponíveis para pacientes com insuficiência hepática insuficiência classe C (grave) de acordo com a classificação de Child-Pugh. A exposição pode ser aumentada em doentes com insuficiência hepática, uma vez que o sorafenib é predominantemente excretado pelo fígado (ver secção "Posologia e administração" e "Propriedades farmacocinéticas").

Uso simultâneo com varfarina

Com o uso simultâneo de varfarina e sorafenibe, em alguns pacientes, foram relatados episódios infrequentes de sangramento ou aumento da razão normalizada internacional (INR). Com o uso simultâneo de varfarina e sorafenibe, é necessário monitorar regularmente o tempo de protrombina, MNV, observar episódios clínicos de sangramento, se houver (consulte as seções "Interação com outras drogas e outros tipos de interações" e "Reações adversas").

Complicações na cicatrização de feridas

Nenhum estudo separado foi realizado sobre o efeito do sorafenibe na cicatrização de feridas. A descontinuação temporária da terapia com sorafenibe é recomendada para grandes intervenções cirúrgicas. O número de observações clínicas sobre a restauração do sorafenibe após a cirurgia é insignificante. Portanto, a decisão de restabelecer a terapia medicamentosa após cirurgia de grande porte deve ser baseada na avaliação clínica do período pós-operatório.

Pacientes idosos

Foram relatados casos de insuficiência renal. O monitoramento deve ser feito funções renais.

Interações medicamentosas

Aconselha-se precaução na utilização de sorafenib com compostos de metabolização/eliminação predominantemente via UGT1A1 (por exemplo, irinotecano) ou UGT1A9 (ver secção "Interacção com outros medicamentos e outras formas de interacção").

Recomenda-se que o sorafenib e o docetaxel sejam utilizados com precaução (ver " Interacção com outros medicamentos e outras formas de interacção " ).

A administração simultânea de neomicina ou outros antibióticos, que leva a uma perturbação significativa do equilíbrio ecológico da microflora gastrointestinal, pode levar a uma diminuição da biodisponibilidade do sorafenibe (ver seção "Interação com outros medicamentos e outros tipos de interações") . O risco de diminuição das concentrações de sorafenib deve ser considerado antes de iniciar um tratamento com antibióticos.

Um aumento na taxa de mortalidade foi relatado em pacientes com câncer de pulmão de células escamosas quando o sorafenibe foi usado em combinação com agentes quimioterápicos contendo platina. Em dois estudos randomizados de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas em um subgrupo de pacientes com câncer de pulmão de células escamosas tratados com sorafenibe em associação com carboplatina/paclitaxel, em geral a sobrevida foi RR 1,81 (IC 95% 1,19; 2,74) e, adicionalmente, antes da terapia com gencitabina/cisplatina foi de 1,22 (IC 95% 0,82; 1,80). Não há dominância de causas individuais de mortalidade, mas um aumento da incidência de insuficiência respiratória, sangramento e reações adversas devido a infecções foram observados em pacientes tratados com sorafenibe em associação com agentes quimioterápicos contendo platina.

Avisos para certas doenças

Câncer Diferenciado de Tireóide (CDT)

O médico é aconselhado a avaliar cuidadosamente o prognóstico de cada paciente, levando em consideração o tamanho máximo das alterações patológicas (ver a seção "Propriedades farmacológicas"), os sintomas associados à doença (ver a seção "Propriedades farmacológicas") e o taxa de progressão antes de iniciar a terapia. O estudo de suspeitas de reações adversas pode requerer descontinuação temporária ou redução da dose de sorafenibe. Durante o curso do estudo (consulte a seção Propriedades farmacológicas), 37% dos indivíduos descontinuaram o uso e 35% tiveram uma redução de dose no primeiro ciclo de terapia com sorafenibe. A redução da dose tem sido um pouco bem-sucedida na redução da gravidade das reações adversas. Portanto, recomenda-se uma reavaliação da relação benefício/risco do sorafenibe, levando em consideração a atividade antitumoral e a tolerabilidade.

Sangramento no CDT

Pacientes com CDT devem ser submetidos à localização antes do início da terapia com sorafenibe. esta terapia de infiltração traqueal, brônquica e esofágica devido ao risco potencial de sangramento.

Hipocalcemia no CDT

Monitoramento cuidadoso dos níveis plasmáticos de cálcio é recomendado quando o sorafenibe é usado em pacientes com CDT. Em estudos clínicos, a hipocalcemia foi observada com mais frequência e gravidade em pacientes com CDT, especialmente em pacientes com histórico de hipoparatireoidismo, em comparação com pacientes com células renais ou carcinoma hepatocelular. Hipocalcemia de grau III e IV foi observada em 6,8% e 3,4% dos pacientes com CDT que receberam terapia com sorafenibe (ver seção "Reações adversas"). A hipocalcemia grave deve ser corrigida para evitar complicações como prolongamento do intervalo QT ou torsades de pointes (consulte a seção sobre prolongamento do intervalo QT).

Supressão do hormônio estimulante da tireoide no CDT

Durante o estudo, os pacientes tratados com sorafenibe apresentaram níveis basais de hormônio estimulante da tireoide (TSH) inferiores a 0,5 mU/L. Em pacientes com CDT tratados com sorafenibe, recomenda-se o monitoramento dos níveis de TSH.

Carcinoma de células renais

Pacientes de alto risco de acordo com o grupo prognóstico do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) não foram incluídos no ensaio clínico de fase III de carcinoma de células renais (estudo 1 na seção "Propriedades farmacológicas") e benefício / proporção de pacientes item não foi avaliado.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por mililitro, o que significa que praticamente não contém sódio.

Uso durante a gravidez ou lactação

Gravidez

Não há dados sobre o uso de sorafenibe em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo o desenvolvimento de malformações (ver secção "Propriedades farmacológicas"). Em estudos com ratos, o sorafenibe e seus metabólitos atravessaram a placenta; Espera-se que o sorafenib cause efeitos adversos no feto.

O sorafenibe não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário e após consideração cuidadosa das necessidades maternas e riscos para o feto.

Mulheres em idade reprodutiva devem estar cientes da necessidade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com sorafenibe.

Lactação

Não se sabe se o sorafenib é excretado no leite materno humano. Em estudos com animais, o sorafenibe e seus metabólitos foram excretados no leite. Uma vez que o sorafenibe pode afetar adversamente o crescimento e desenvolvimento de bebês (ver seção "Propriedades farmacológicas"), deve-se considerar a interrupção da amamentação durante o tratamento com sorafenibe.

Fertilidade

Os resultados de estudos em animais indicam que o sorafenibe pode reduzir a fertilidade em mulheres e homens (ver seção "Inibição farmacológica propriedades").

Contracepção

Mulheres. O uso do medicamento Nexavar pode causar efeitos nocivos ao feto quando usado por mulheres grávidas. As mulheres em idade reprodutiva devem estar cientes da necessidade de usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia medicamentosa e por 6 meses após a última dose de Nexavar.

Homens. Com base em dados de genotoxicidade e dados de estudos de reprodução em animais, homens cujas parceiras são mulheres em idade reprodutiva ou grávidas devem estar cientes da necessidade de usar métodos contraceptivos eficazes durante a terapia medicamentosa e por 3 meses após a última dose de Nexavar.

A capacidade de influenciar a taxa de reação ao dirigir veículos ou operar outros mecanismos

O efeito do sorafenibe na taxa de reação durante a condução ou operação de outros mecanismos não foi estudado. Não foram relatados casos de sorafenibe afetando a taxa de reação durante a condução ou operação de outros mecanismos.

Dosagem e Administração

O tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência em terapia de câncer.

Dosagem

A dose diária recomendada para adultos é de 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 800 mg).

O curso do tratamento deve ser continuado até olho marcada eficácia clínica da droga ou antes do aparecimento de reações tóxicas graves.

Ajuste de dose

O estudo de suspeitas de reações adversas pode requerer a interrupção temporária da terapia ou redução da dose de sorafenibe.

Se for necessário reduzir a dose durante o tratamento de CHC e RCC, a dose de Nexavar pode ser reduzida para 2 comprimidos de 200 mg de sorafenib 1 vez por dia (ver secção "Peculiaridades de utilização").

Se a redução da dose for necessária durante a terapia com DTC, a dose de Nexavar pode ser reduzida para 600 mg de sorafenibe diariamente em doses divididas (2 comprimidos de 200 mg e 1 comprimido de 200 mg administrados com 12 horas de intervalo).

Se for necessária uma redução adicional da dose, a dose de Nexavar pode ser reduzida para 400 mg de sorafenib por dia em doses divididas (dois comprimidos de 200 mg com 12 horas de intervalo). Se necessário, é possível uma redução adicional da dose para 1 comprimido de 200 mg / dia. Após uma diminuição na gravidade das reações adversas não hematológicas, a dose de Nexavar pode ser aumentada.

Pacientes idosos

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos (pacientes com mais de 65 anos de idade).

falência renal

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave. Não há dados para pacientes que necessitam de diálise (ver seção "Propriedades farmacocinéticas").

Recomenda-se monitorar o equilíbrio fluidos e eletrólitos em pacientes com disfunção renal.

Insuficiência hepática

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática Child-Pugh classe A ou B (leve ou moderada). Não existem dados sobre doentes com insuficiência hepática classe C (grave) de acordo com a classificação de Child-Pugh (ver secções "Peculiaridades de utilização" e "Propriedades farmacocinéticas").

Modo de aplicação

Para uso oral

Recomenda-se que o sorafenib seja tomado sem alimentos ou com uma refeição com baixo/médio teor de gordura. Se o paciente pretende comer uma refeição rica em gordura, o comprimido de sorafenibe deve ser tomado pelo menos 1 hora antes da refeição ou 2 horas após a refeição. O comprimido deve ser tomado com um copo de água.

Crianças

A segurança e eficácia de Nexavar em crianças não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

Overdose

Não há terapia específica para superdose de sorafenibe.

A dose mais elevada clinicamente estudada de sorafenib é de 800 mg duas vezes por dia. As reações adversas observadas com esta dose foram principalmente diarreia e reações cutâneas. Se houver suspeita de sobredosagem, o sorafenib deve ser suspenso e, se necessário, deve ser iniciada terapêutica sintomática.

Reações adversas

As reações adversas mais importantes foram infarto do miocárdio/isque mia, perfuração do trato gastrointestinal, hepatite induzida por drogas, sangramento, hipertensão arterial/crise hipertensiva.

As reações adversas mais comumente relatadas foram diarreia, fadiga, infecções, alopecia, síndrome mão-pé (correspondente à síndrome mão-pé eritrodisestesia de acordo com a classificação MedDRA) e erupção cutânea.

As reações adversas observadas durante os ensaios clínicos multicêntricos ou no período pós-registro são apresentadas na Tabela 2 por sistemas de órgãos (de acordo com a classificação MedDRA) e frequência. A frequência é definida da seguinte forma: muito frequentemente (≥1/10), frequentemente (≥1/100 a <1/10), pouco frequente (≥1/1000 a <1/100), raramente (≥1/10000 a < 1/10 1000), desconhecido (não pode ser determinado a partir dos dados disponíveis).

Em cada grupo, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2. Reações adversas que foram observadas durante ensaios clínicos multicêntricos ou período pós-registro

* As reações adversas podem ser fatais ou fatais. Tais fenômenos foram observados com pouca frequência ou com uma frequência menor do que com pouca frequência.

** A síndrome de mão e pé corresponde à síndrome de eritrodisestesia de mão e pé de acordo com a classificação MedDRA.

° Observado no período pós-registro.

Descrição de reações adversas individuais

Insuficiência cardíaca congestiva

Em estudos clínicos, foi notificada insuficiência cardíaca congestiva como reação adversa em 1,9% dos doentes tratados com sorafenib (N=2276). No Estudo 11213 (RCF), reações adversas sugestivas de insuficiência cardíaca congestiva ocorreram em 1,7% dos pacientes tratados com sorafenibe e 0,7% dos pacientes tratados com placebo. No Estudo 100554 (HCC), essas reações adversas ocorreram em 0,99% dos pacientes tratados com sorafenibe e 1,1% dos pacientes tratados com placebo.

Informações adicionais sobre grupos de pacientes individuais

Em estudos clínicos, reações adversas selecionadas, como síndrome mão-pé, diarreia, alopecia, perda de peso, hipertensão arterial, hipocalcemia e ceratoacantoma/câncer de células escamosas, foram observadas com maior frequência em pacientes com câncer diferenciado de tireoide em comparação com pacientes com câncer renal carcinoma celular ou carcinoma hepatocelular.

Resultados laboratoriais anormais em pacientes com HCC (estudo 3) e PCD (estudo 1)

Muitas vezes houve um aumento no nível de lipase e amilase. Elevações de grau III e IV da amilase no CTSAE foram observadas em 11% e 9% dos pacientes com sorafenibe no Estudo 1 (RCC) e no Estudo 3 (HCC) em comparação com 7% e 9% dos pacientes no grupo placebo. Um aumento nos níveis de amilase grau III e IV de CTSAE foi observado em 1% e 2% dos pacientes no grupo sorafenibe nos estudos 1 e 3 em comparação com 3% dos pacientes no grupo placebo. Pancreatite ocorreu em 2 de 451 pacientes tratados com sorafenibe (CTSAE Grau IV) no Estudo 1, 1 de 279 pacientes que receberam sorafenibe no Estudo 3 (CTCAE Grau II) e 1 de 45 placebos no Estudo 1 (grau II de acordo com STSAE) .

A hipofosfatemia foi um distúrbio muito comum, ocorrendo em 45% e 35% dos pacientes tratados com sorafenibe em comparação com 12% e 11% dos pacientes tratados com placebo no estudo. Estudo 1 e Estudo 3. A hipofosfatemia grau III de CTSAE (1–2 mg/dL) no Estudo 1 ocorreu em 13% dos pacientes no grupo sorafenibe e em 3% dos pacientes no grupo placebo, no Estudo 3 ocorreu em 11% de pacientes no grupo sorafenibe e em 2% dos pacientes no grupo placebo. Nenhum caso de hipofosfatemia de grau IV de CTSAE (<1 mg/dL) foi relatado nos grupos sorafenibe ou placebo no Estudo 1. O Estudo 3 relatou um caso no grupo placebo. O mecanismo de desenvolvimento da hipofosfatemia associada ao uso de sorafenibe é desconhecido.

≥5% dos pacientes no braço do sorafenibe apresentaram linfopenia e neutropenia de grau III ou IV de CTSAE.

Hipocalemia foi observada em 12% e 26,5% dos pacientes no grupo sorafenibe em comparação com 7,5% e 14,8% dos pacientes placebo no Estudo 1 e Estudo 3. Na maioria dos casos, a hipocalemia foi leve (grau I e II de acordo com STSAE). Hipocalemia grau III (6,0–7,0 mg/dL) ocorreu em 1,1% e 1,8% dos pacientes no grupo sorafenibe e em 0,2% e 1,1% dos pacientes no grupo placebo. Hipocalemia grau IV (< 6,0 mg/dL) ocorreu em 1,1% e 0,4% dos pacientes no grupo sorafenibe e em 0,5% e 0% dos pacientes no grupo placebo no Estudo 1 e no Estudo 3. associado ao uso de sorafenibe está desconhecido.

Nos estudos 1 e 3, uma diminuição nos níveis de potássio foi observada em 5,4% e 9,5% dos pacientes no grupo sorafenibe e em 0,7% e 5,9% dos pacientes no grupo placebo. Na maioria dos casos, a hipocalemia foi de natureza leve (grau 1 de acordo com o STSAE). Nesses estudos, hipocalemia grau III ocorreu em 1,1% e 0,4% dos pacientes no grupo sorafenibe e em 0,2% e 0,7% dos pacientes no grupo placebo. Não há relatos de casos de hipocalemia grau IV.

Resultados laboratoriais anormais em pacientes com CDT (estudo 5)

Hipocalemia foi observada em 35,7% dos pacientes no grupo sorafenibe em comparação com 11,0% dos pacientes que receberam placebo. Na maioria dos casos, a hipocalemia foi leve. Hipocalemia grau III foi observada em 6,8% dos pacientes no grupo sorafenibe e 1,9%. Hipocalemia grau IV foi observada em 3,4% dos pacientes no grupo sorafenibe e 1,0% dos pacientes no grupo placebo. Outras anormalidades laboratoriais clinicamente significativas observadas no Estudo 5 estão resumidas na Tabela 3.

Tabela 3 Resultados laboratoriais anormais em pacientes com DTC (estudo 5)

* Critérios terminológicos comuns para eventos adversos (CTAE), versão 3.0.

** O mecanismo da hipofosfatemia associada ao sorafenibe é desconhecido.

Relatar Suspeitas de Reações Adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas durante a vigilância pós-comercialização é muito importante. Isso permite controlar a relação benefício/risco do uso de medicamentos. Os profissionais de saúde devem notificar suspeitas de reações adversas.

Melhor antes da data

3 anos.

Condições de armazenamento

Armazenar a uma temperatura não superior a 25 ° C, fora do alcance das crianças.

Não utilize após o prazo de validade indicado na embalagem.

Pacote

Comprimidos revestidos por película, 200 mg. 28 comprimidos em um blister. 4 bolhas em uma caixa de papelão.

Categoria de férias

Por prescrição.

Fabricante

Bayer AG;

Bayer Healthcare Manufacturing S.R.L.

Localização do fabricante e seu endereço do local de suas atividades

Kaiser-Wil Helm-Alee, 51368 Leverkusen, Alemanha;

Via Delle Groane, 126–20024, Garbagnate Milanese, Itália.